Enterisk belægning som en faktor i aspirinresistens

I en nylig undersøgelse har vi vist klare beviser for farmakokinetisk aspirinresistens hos raske frivillige på grund af dårlig biotilgængelighed af enterisk coatet aspirin. Det er dog nødvendigt at bekræfte, at farmakokinetisk resistens også er en vigtig faktor i aspirinresistens i en patientpopulation. For at opnå dette vil vi sammenligne patienternes respons på enterisk coatet aspirin og almindeligt aspirin i et åbent krydsningsstudie hos patienter, der gennemgår behandling med enterisk coatet aspirin.

Patientpopulation: Patienter vil blive rekrutteret fra Dr. David Foleys klinik på Beaumont Hospital. Alle patienter, der har fået ordineret enterisk coated aspirin (75 mg, ethvert mærke) vil blive betragtet som kvalificerede til tilmelding, forudsat at de er kompetente til at give informeret samtykke. Patienter uanset diagnose, enhver alder og patienter på anden medicin vil blive betragtet som kvalificerede. Patienter, som sandsynligvis vil stoppe aspirinbehandlingen inden for et par uger på grund af planlagt operation, eller som viser tegn på bivirkninger af aspirin, vil blive udelukket. Patienter, der allerede er tilmeldt en klinisk undersøgelse, vil også blive udelukket.

Undersøgelsesdesign: Efter at have indhentet informeret samtykke vil der blive lavet en aftale med en patient for at vende tilbage for at tage en blodprøve (ideelt set 1-2 uger). Patienten vil blive mindet om vigtigheden af ​​compliance og bedt om at føre en dagbog over aspirinbrug. Ved det planlagte besøg vil der blive taget en blodprøve, og patienten vil blive rådet til at fortsætte med at tage deres aspirin, og at de vil blive informeret om resultatet af testen inden for en uge.

Efter trombocytfunktionsvurderingen vil de patienter med tilstrækkelig hæmning af trombocytfunktionen blive informeret om, at deres aspirindosis er fin, mindet om vigtigheden af ​​compliance og deres rolle i undersøgelsen afsluttet. Patienter, der ikke opfylder målniveauet for hæmning, vil blive bedt om at vende tilbage til hospitalet, hvor de vil blive skiftet til almindelig aspirin. De vil blive bedt om at vende tilbage efter to uger for et yderligere besøg. Blodpladefunktionen vil derefter blive vurderet igen. Hvis målhæmningen er opnået, vil de blive afsluttet fra undersøgelsen, og efter aftale med deres læge vil de blive skiftet til almindelig aspirin til fremtidig brug. De patienter, der ikke opnår målhæmningen, vil blive skiftet til 150 mg almindeligt aspirin dagligt. En endelig optrapning til 300 mg anvendes om nødvendigt.

Blodpladefunktion tester serum tromboxan. Guldstandardtesten af ​​aspirin-effekter vil være serum-thromboxanproduktion som bestemt ved ELISA. En 5 ml blodprøve vil blive opsamlet i et serumrør og inkuberet ved 37ºC i 30 minutter. Røret centrifugeres derefter, og serumet fjernes og fryses ved -20ºC, indtil det analyseres. I en tidligere undersøgelse var baseline-serum-thromboxan-niveauerne hos raske frivillige 276±99 ng/ml (±SD; n=142), og således ville 95 % hæmning repræsentere 13 ng/ml. Vi har tidligere vist, at en serum-tromboxanværdi på 2,2 ng/ml er en mere effektiv markør for blodpladefunktion. Denne test vil være upåvirket af anden medicin undtagen antikoagulantia såsom warfarin.

Arakidonsyre-induceret aggregering. En anden test til at måle effektiviteten af ​​aspirin er arachidonsyre-induceret aggregering. Blod vil blive opsamlet i natriumcitrat og centrifugeret for at generere blodpladerigt plasma. Arachidonsyre vil være

Eksperimentelt design (fortsat)

tilsat til PRP og omrørt i et blodpladeaggregometer. Hos raske frivillige reducerede almindelig aspirin aggregeringsresponset til 4 % aggregering.

Supernatant tromboxan. Vi har for nylig udviklet et nyt assay, der er ekstremt følsomt over for hæmning af aspirin. Dette er i virkeligheden en kombination af de to assays beskrevet ovenfor. Supernatanten fra det arachidonsyre-inducerede aggregeringseksperiment vil blive opsamlet og frosset ved -20ºC. Thromboxanniveauerne i disse prøver vil blive bestemt ved ELISA.

Bekræft nu (aspirin): Point-of-care assays er meget nyttige til diagnosticering af aspirinresistens. Det giver øjeblikkelig feedback til lægen og gør det muligt at træffe afhjælpende foranstaltninger med det samme. En af de mere effektive point-of-care-enheder er Ultegra Verify Now-enheden fra Accumetrics. Dette er et patronbaseret system, der overvåger aggregering som reaktion på arachidonsyre i fuldblod. En lille alikvot blod vil blive testet for aspirinresistens ved hjælp af Verify Now-analysen.

Studieresultat.

1. Denne undersøgelse vil give et skøn over forekomsten af ​​ufuldstændig hæmning af COX hos patienter på enterisk coatet aspirin. Vi planlægger at rekruttere 50 patienter med <95% hæmning, hvilket vil give en fejlmargin på 15% på estimatet.
2. Vi vil afgøre, om enterisk belægning af aspirin er ansvarlig for denne ufuldstændige hæmning.
3. Vi vil afgøre, om patienter med ufuldstændig hæmning af COX på almindeligt aspirin kan drage fordel af en øget dosis af aspirin.
4. Vi vil indhente data om følsomheden og pålideligheden af ​​forskellige aspirin-responsanalyser.

Fordele ved forskningen. Hjerte-kar-sygdomme er stadig den største dødsårsag i Irland i dag. Behandling med lavdosis aspirin er en nøglestrategi til forebyggelse af yderligere kardiovaskulære hændelser. For nylig er enterisk coatede aspirinpræparater blevet standard på trods af mangel på information om deres bioækvivalens med almindeligt aspirin. Det dårligt definerede fænomen med aspirinresistens har vist sig at have en negativ indvirkning på fordelene ved aspirinbehandling, og dette har været forbundet med brugen af ​​enterisk coatet aspirin. Denne undersøgelse vil give os mulighed for at kvantificere omfanget af aspirin-non-respons hos patienter på enterisk coated aspirin og bekræfte, om brugen af ​​almindelig aspirin vil overvinde denne resistens. Dette vil give en meget omkostningseffektiv løsning på et stort problem i behandlingsstrategier for hjertekarsygdomme.