Enterisk belegg som en faktor i aspirinresistens

I en nylig studie har vi vist klare bevis for farmakokinetisk aspirinresistens hos friske frivillige på grunn av dårlig biotilgjengelighet av enterisk belagt aspirin. Det er imidlertid nødvendig å bekrefte at farmakokinetisk resistens er en viktig faktor i aspirinresistens også i en pasientpopulasjon. For å oppnå dette vil vi sammenligne pasientenes respons på enterisk belagt aspirin og vanlig aspirin i en åpen krysset studie hos pasienter som gjennomgår behandling med enterisk belagt aspirin.

Pasientpopulasjon: Pasienter vil bli rekruttert fra Dr. David Foleys klinikk på Beaumont Hospital. Alle pasienter som har blitt foreskrevet enterisk belagt aspirin (75 mg, hvilket som helst merke) vil bli ansett som kvalifisert for registrering forutsatt at de er kompetente til å gi informert samtykke. Pasienter uansett diagnose, uansett alder og de som bruker annen medisin vil bli vurdert som kvalifisert. Pasienter som sannsynligvis vil slutte med aspirinbehandling innen noen få uker på grunn av planlagt operasjon eller som viser tegn på bivirkninger av aspirin, vil bli ekskludert. Pasienter som allerede er registrert i en klinisk studie vil også bli ekskludert.

Studiedesign: Etter å ha innhentet informert samtykke vil det bli gjort en time med en pasient for å returnere for å gi en blodprøve (ideelt sett 1-2 uker). Pasienten vil bli minnet om viktigheten av etterlevelse og bedt om å føre dagbok over bruk av aspirin. På det planlagte besøket vil det bli tatt en blodprøve og pasienten vil bli bedt om å fortsette å ta aspirin og at de vil bli informert om resultatet av testen innen en uke.

Etter blodplatefunksjonsvurderingen vil de pasientene med tilstrekkelig hemming av blodplatefunksjonen bli informert om at deres aspirindose er bra, minnet om viktigheten av compliance og deres rolle i studien avsluttet. Pasienter som ikke oppfyller målnivået for hemming vil bli bedt om å returnere til sykehuset hvor de vil bli byttet til vanlig aspirin. De vil bli bedt om å komme tilbake etter to uker for et nytt besøk. Blodplatefunksjonen vil da bli vurdert på nytt. Hvis målinhiberingen oppnås, vil de bli avsluttet fra studien, og etter avtale med legen vil de bli byttet til vanlig aspirin for fremtidig bruk. De pasientene som ikke oppnår målhemmingen vil byttes til 150 mg vanlig aspirin daglig. En endelig opptrapping til 300 mg brukes om nødvendig.

Blodplatefunksjon tester serum tromboksan. Gullstandardtesten for aspirineffekter vil være serumtromboksanproduksjon som bestemt ved ELISA. En 5 ml blodprøve vil bli samlet inn i et serumrør og inkubert ved 37ºC i 30 minutter. Røret vil deretter bli sentrifugert og serumet fjernet og frosset ved -20ºC inntil det analyseres. I en tidligere studie var baseline-tromboksannivåene i serum hos friske frivillige 276±99 ng/ml (±SD; n=142), og dermed ville 95 % hemming representert 13 ng/ml. Vi har tidligere vist at en serumtromboksanverdi på 2,2 ng/ml er en mer effektiv markør for blodplatefunksjon. Denne testen vil være upåvirket av andre medisiner bortsett fra antikoagulantia som warfarin.

Arakidonsyre-indusert aggregering. En annen test for å måle effektiviteten til aspirin er arakidonsyreindusert aggregering. Blod vil bli samlet inn i natriumcitrat og sentrifugert for å generere blodplaterikt plasma. Arakidonsyre vil være

Eksperimentell design (fortsettelse)

tilsatt til PRP og omrørt i et blodplateaggregometer. Hos friske frivillige reduserte vanlig aspirin aggregeringsresponsen til 4 % aggregering.

Supernatant tromboksan. Vi har nylig utviklet en ny analyse som er ekstremt følsom for hemming av aspirin. Dette er faktisk en kombinasjon av de to assayene beskrevet ovenfor. Supernatanten fra det arakidonsyreinduserte aggregeringseksperimentet vil bli samlet og frosset ved -20ºC. Tromboksannivåene i disse prøvene vil bli bestemt ved hjelp av ELISA.

Bekreft nå (aspirin): Point-of-care-analyser er svært nyttige for å diagnostisere aspirinresistens. Den tillater øyeblikkelig tilbakemelding for legen og gjør det mulig å iverksette tiltak umiddelbart. En av de mer effektive enhetene for behandling er Ultegra Verify Now-enheten fra Accumetrics. Dette er et patronbasert system som overvåker aggregering som respons på arakidonsyre i fullblod. En liten alikvot blod vil bli testet for aspirinresistens ved å bruke Verify Now-analysen.

Studieresultat.

1. Denne studien vil gi et estimat av forekomsten av ufullstendig hemming av COX hos pasienter på enterisk belagt aspirin. Vi planlegger å rekruttere 50 pasienter med <95 % hemming som vil gi en feilmargin på 15 % på estimatet.
2. Vi vil avgjøre om enterisk belegg av aspirin er ansvarlig for denne ufullstendige hemmingen.
3. Vi vil avgjøre om pasienter med ufullstendig hemming av COX på vanlig aspirin kan ha nytte av en økt dose av aspirin.
4. Vi vil innhente data om sensitiviteten og påliteligheten til ulike aspirinresponsanalyser.

Fordeler med forskningen. Hjerte- og karsykdommer er fortsatt den viktigste dødsårsaken i Irland i dag. Behandling med lavdose aspirin er en nøkkelstrategi for å forhindre ytterligere kardiovaskulære hendelser. Nylig har enterisk belagte aspirinpreparater blitt standard til tross for mangelfull informasjon om deres bioekvivalens til vanlig aspirin. Det dårlig definerte fenomenet aspirinresistens har vist seg å ha en negativ innvirkning på fordelene med aspirinbehandling, og dette har vært assosiert med bruk av enterisk belagt aspirin. Denne studien vil tillate oss å kvantifisere omfanget av aspirin ikke-respons hos pasienter på enterisk belagt aspirin og bekrefte om bruk av vanlig aspirin vil overvinne denne motstanden. Dette vil gi en svært kostnadseffektiv løsning på et stort problem i behandlingsstrategier for hjerte- og karsykdommer.