Rivestimento enterico come fattore nella resistenza all'aspirina

In uno studio recente abbiamo dimostrato una chiara evidenza di resistenza farmacocinetica all'aspirina in volontari sani a causa della scarsa biodisponibilità dell'aspirina con rivestimento enterico. Tuttavia, è necessario confermare che la resistenza farmacocinetica è un fattore importante nella resistenza all'aspirina anche in una popolazione di pazienti. Per raggiungere questo obiettivo confronteremo la risposta dei pazienti all'aspirina con rivestimento enterico e all'aspirina semplice in uno studio incrociato in aperto in pazienti sottoposti a trattamento con aspirina con rivestimento enterico.

Popolazione di pazienti: i pazienti verranno reclutati dalla clinica del Dr. David Foley al Beaumont Hospital. Tutti i pazienti a cui è stata prescritta l'aspirina con rivestimento enterico (75 mg, qualsiasi marca) saranno considerati idonei per l'arruolamento, a condizione che siano in grado di fornire il consenso informato. Saranno considerati idonei i pazienti di qualsiasi diagnosi, di qualsiasi età e quelli che assumono altri farmaci. Saranno esclusi i pazienti che potrebbero interrompere la terapia con aspirina entro poche settimane a causa di un intervento chirurgico pianificato o che mostrano segni di effetti avversi all'aspirina. Saranno esclusi anche i pazienti già arruolati in uno studio clinico.

Disegno dello studio: dopo aver ottenuto il consenso informato, verrà fissato un appuntamento con un paziente per tornare a fornire un campione di sangue (idealmente 1-2 settimane). Al paziente verrà ricordata l'importanza della compliance e gli verrà chiesto di tenere un diario sull'uso dell'aspirina. Durante la visita programmata verrà prelevato un campione di sangue e al paziente verrà consigliato di continuare a prendere l'aspirina e che verrà informato dell'esito del test entro una settimana.

Dopo la valutazione della funzione piastrinica, i pazienti con un'adeguata inibizione della funzione piastrinica saranno informati che la loro dose di aspirina va bene, ricordata l'importanza della compliance e il loro ruolo nello studio terminato. Ai pazienti che non raggiungono il livello target di inibizione verrà chiesto di tornare in ospedale dove passeranno alla semplice aspirina. Verrà chiesto loro di tornare dopo due settimane per un'ulteriore visita. La funzione piastrinica verrà quindi valutata nuovamente. Se l'inibizione target viene raggiunta, verranno interrotti dallo studio e con l'accordo del loro medico passeranno alla semplice aspirina per un uso futuro. Quei pazienti che non raggiungono l'inibizione target passeranno a 150 mg di aspirina semplice al giorno. Se necessario, verrà utilizzata un'escalation finale a 300 mg.

Prove di funzionalità piastrinica Trombossano sierico. Il test gold standard degli effetti dell'aspirina sarà la produzione sierica di trombossano determinata mediante ELISA. Un campione di sangue da 5 ml verrà raccolto in una provetta per siero e incubato a 37ºC per 30 minuti. La provetta verrà quindi centrifugata e il siero rimosso e congelato a -20ºC fino all'analisi. In uno studio precedente, i livelli sierici di trombossano al basale in volontari sani erano 276±99 ng/ml (±SD; n=142) e quindi un'inibizione del 95% rappresenterebbe 13 ng/ml. Abbiamo precedentemente dimostrato che un valore di trombossano sierico di 2,2 ng/ml è un marcatore più efficace della funzione piastrinica. Questo test non sarà influenzato da altri farmaci ad eccezione degli anticoagulanti come il warfarin.

Aggregazione indotta da acido arachidonico. Un secondo test per misurare l'efficacia dell'aspirina è l'aggregazione indotta dall'acido arachidonico. Il sangue sarà raccolto in citrato di sodio e centrifugato per generare plasma ricco di piastrine. L'acido arachidonico sarà

Progettazione sperimentale (continua)

aggiunto al PRP e agitato in un aggregometro piastrinico. Nei volontari sani l'aspirina semplice ha ridotto la risposta di aggregazione al 4% di aggregazione.

Trombossano surnatante. Abbiamo recentemente sviluppato un nuovo test estremamente sensibile all'inibizione da parte dell'aspirina. Questa è in effetti una combinazione delle due analisi sopra descritte. Il supernatante dell'esperimento di aggregazione indotta dall'acido arachidonico sarà raccolto e congelato a -20ºC. I livelli di trombossano in questi campioni saranno determinati mediante ELISA.

Verifica ora (aspirina): i test point-of-care sono molto utili per diagnosticare la resistenza all'aspirina. Consente un feedback istantaneo per il medico e consente di intraprendere immediatamente azioni correttive. Uno dei dispositivi point-of-care più efficaci è il dispositivo Ultegra Verify Now di Accumetrics. Si tratta di un sistema basato su cartuccia che monitora l'aggregazione in risposta all'acido arachidonico nel sangue intero. Una piccola aliquota di sangue verrà testata per la resistenza all'aspirina utilizzando il test Verify Now.

Risultato dello studio.

1. Questo studio fornirà una stima dell'incidenza dell'inibizione incompleta della COX nei pazienti trattati con aspirina con rivestimento enterico. Abbiamo in programma di reclutare 50 pazienti con <95% di inibizione che forniranno un margine di errore del 15% sulla stima.
2. Stabiliremo se il rivestimento enterico dell'aspirina è responsabile di questa inibizione incompleta.
3. Verificheremo se i pazienti con inibizione incompleta della COX con aspirina semplice possono trarre beneficio da un aumento della dose di aspirina.
4. Otterremo dati sulla sensibilità e l'affidabilità di vari test di risposta all'aspirina.

Vantaggi della ricerca. Le malattie cardiovascolari sono ancora oggi la principale causa di morte in Irlanda. Il trattamento con aspirina a basso dosaggio è una strategia chiave nella prevenzione di ulteriori eventi cardiovascolari. Recentemente le preparazioni di aspirina con rivestimento enterico sono diventate standard nonostante la scarsità di informazioni sulla loro bioequivalenza con l'aspirina semplice. È stato dimostrato che il fenomeno mal definito della resistenza all'aspirina ha un impatto negativo sui benefici della terapia con aspirina e questo è stato associato all'uso di aspirina con rivestimento enterico. Questo studio ci consentirà di quantificare l'entità della mancata risposta all'aspirina nei pazienti trattati con aspirina con rivestimento enterico e confermare se l'uso dell'aspirina semplice supererà questa resistenza. Ciò fornirà una soluzione molto conveniente a un problema importante nelle strategie di trattamento delle malattie cardiovascolari.