Magensaftresistente Beschichtung als Faktor der Aspirinresistenz

In einer kürzlich durchgeführten Studie haben wir klare Beweise für eine pharmakokinetische Aspirinresistenz bei gesunden Freiwilligen aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit von magensaftresistentem Aspirin gezeigt. Es muss jedoch bestätigt werden, dass die pharmakokinetische Resistenz auch in einer Patientenpopulation ein wichtiger Faktor für die Aspirinresistenz ist. Um dies zu erreichen, werden wir die Reaktion von Patienten auf magensaftresistentes Aspirin und reines Aspirin in einer offenen Crossover-Studie bei Patienten vergleichen, die sich einer Behandlung mit magensaftresistentem Aspirin unterziehen.

Patientenpopulation: Die Patienten werden aus der Klinik von Dr. David Foley im Beaumont Hospital rekrutiert. Alle Patienten, denen magensaftresistentes Aspirin (75 mg, beliebige Marke) verschrieben wurde, kommen für die Aufnahme in Frage, vorausgesetzt, sie sind befähigt, eine Einverständniserklärung abzugeben. Patienten jeder Diagnose, jeden Alters und solche, die andere Medikamente einnehmen, werden als förderfähig angesehen. Patienten, die aufgrund einer geplanten Operation wahrscheinlich innerhalb weniger Wochen die Aspirintherapie abbrechen oder die Anzeichen von Nebenwirkungen von Aspirin zeigen, werden ausgeschlossen. Patienten, die bereits in eine klinische Studie aufgenommen wurden, werden ebenfalls ausgeschlossen.

Studiendesign: Nach Einholung der Einverständniserklärung wird mit einem Patienten ein Termin zur Blutabnahme vereinbart (idealerweise 1-2 Wochen). Der Patient wird an die Bedeutung der Compliance erinnert und gebeten, ein Tagebuch über die Einnahme von Aspirin zu führen. Bei der geplanten Visite wird eine Blutprobe entnommen und dem Patienten wird geraten, sein Aspirin weiter einzunehmen, und er wird innerhalb einer Woche über das Ergebnis des Tests informiert.

Nach der Beurteilung der Blutplättchenfunktion werden die Patienten mit adäquater Hemmung der Blutplättchenfunktion darüber informiert, dass ihre Aspirin-Dosis in Ordnung ist, sie werden an die Bedeutung der Compliance erinnert und ihre Rolle in der beendeten Studie. Patienten, die das Zielniveau der Hemmung nicht erreichen, werden gebeten, ins Krankenhaus zurückzukehren, wo sie auf reines Aspirin umgestellt werden. Sie werden gebeten, nach zwei Wochen für einen weiteren Besuch zurückzukehren. Die Thrombozytenfunktion wird dann erneut beurteilt. Wenn die Zielhemmung erreicht ist, werden sie aus der Studie ausgeschlossen und mit Zustimmung ihres Arztes für die zukünftige Verwendung auf reines Aspirin umgestellt. Diejenigen Patienten, die die Zielhemmung nicht erreichen, werden auf 150 mg reines Aspirin täglich umgestellt. Bei Bedarf wird eine letzte Eskalation auf 300 mg durchgeführt.

Thrombozytenfunktionstests Serumthromboxan. Der Goldstandardtest für die Wirkung von Aspirin ist die Thromboxanproduktion im Serum, bestimmt durch ELISA. Eine 5-ml-Blutprobe wird in ein Serumröhrchen entnommen und 30 Minuten lang bei 37 °C inkubiert. Das Röhrchen wird dann zentrifugiert und das Serum entnommen und bis zur Analyse bei -20 °C eingefroren. In einer früheren Studie betrug der Thromboxan-Ausgangswert im Serum bei gesunden Freiwilligen 276 ± 99 ng/ml (± Standardabweichung; n = 142), und somit würde eine 95 %ige Hemmung 13 ng/ml entsprechen. Wir haben zuvor gezeigt, dass ein Serum-Thromboxanwert von 2,2 ng/ml ein wirksamerer Marker für die Thrombozytenfunktion ist. Dieser Test wird von anderen Medikamenten außer Antikoagulantien wie Warfarin nicht beeinflusst.

Arachidonsäure-induzierte Aggregation. Ein zweiter Test zur Messung der Wirksamkeit von Aspirin ist die Arachidonsäure-induzierte Aggregation. Das Blut wird in Natriumcitrat gesammelt und zentrifugiert, um plättchenreiches Plasma zu erzeugen. Arachidonsäure wird sein

Experimentelles Design (Fortsetzung)

zu PRP gegeben und in einem Plättchen-Aggregometer gerührt. Bei gesunden Freiwilligen reduzierte reines Aspirin die Aggregationsreaktion auf 4 % Aggregation.

Überstehendes Thromboxan. Wir haben kürzlich einen neuartigen Assay entwickelt, der extrem empfindlich auf die Hemmung durch Aspirin reagiert. Dies ist tatsächlich eine Kombination der beiden oben beschriebenen Assays. Der Überstand aus dem Arachidonsäure-induzierten Aggregationsexperiment wird gesammelt und bei -20 °C eingefroren. Die Thromboxanspiegel in diesen Proben werden durch ELISA bestimmt.

Verify Now (Aspirin): Point-of-Care-Assays sind sehr nützlich für die Diagnose von Aspirin-Resistenzen. Es ermöglicht sofortiges Feedback für den Arzt und ermöglicht das sofortige Ergreifen von Abhilfemaßnahmen. Eines der effektiveren Point-of-Care-Geräte ist das Ultegra Verify Now-Gerät von Accumetrics. Dies ist ein kartuschenbasiertes System, das die Aggregation als Reaktion auf Arachidonsäure im Vollblut überwacht. Eine kleine Blutprobe wird mit dem Verify Now-Test auf Aspirinresistenz getestet.

Studienergebnis.

1. Diese Studie wird eine Schätzung der Inzidenz einer unvollständigen COX-Hemmung bei Patienten mit magensaftresistent beschichtetem Aspirin liefern. Wir planen die Rekrutierung von 50 Patienten mit einer Hemmung von < 95 %, was eine Fehlermarge von 15 % bei der Schätzung ergibt.
2. Wir werden feststellen, ob die magensaftresistente Beschichtung von Aspirin für diese unvollständige Hemmung verantwortlich ist.
3. Wir werden feststellen, ob Patienten mit unvollständiger COX-Hemmung durch reines Aspirin von einer erhöhten Aspirin-Dosis profitieren können.
4. Wir werden Daten über die Sensitivität und Zuverlässigkeit verschiedener Aspirin-Response-Assays erhalten.

Vorteile der Forschung. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind auch heute noch die häufigste Todesursache in Irland. Die Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin ist eine Schlüsselstrategie zur Verhinderung weiterer kardiovaskulärer Ereignisse. Kürzlich wurden magensaftresistente Aspirin-Zubereitungen trotz des Mangels an Informationen über ihre Bioäquivalenz mit reinem Aspirin zum Standard. Es hat sich gezeigt, dass das schlecht definierte Phänomen der Aspirinresistenz die Vorteile der Aspirintherapie negativ beeinflusst, und dies wurde mit der Verwendung von magensaftresistent beschichtetem Aspirin in Verbindung gebracht. Diese Studie wird es uns ermöglichen, das Ausmaß des Nichtansprechens auf Aspirin bei Patienten auf magensaftresistentem Aspirin zu quantifizieren und zu bestätigen, ob die Verwendung von reinem Aspirin diese Resistenz überwinden wird. Dies wird eine sehr kostengünstige Lösung für ein großes Problem bei Behandlungsstrategien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bieten.