Administration af højdosis thiotepa og melphalan med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos børn og unge med solide tumorer

På trods af fremskridt i behandlingen af ​​børn og unge, der lider af solide tumorer og tumorer i CNS, lider patienter med metastatisk sygdom (eller med sygdom med andre højrisikotræk) fortsat af tilbagefald, når de behandles med standard kemoterapiprotokoller. Hos disse patienter er højdosis kemoterapi (HDC) efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (ASCT) blevet foreslået som konsolideringsterapi i denne højrisikopopulation.

Paradigmet for succesfuld udnyttelse af autolog stamcelletransplantation er neuroblastom i barndommen. En stor, veludført, randomiseret undersøgelse af børn med højrisiko neuroblastom viste, at anvendelse af autolog stamcelletransplantation kan føre til forbedret sygdomsfri og overordnet overlevelse, effekter, der blev yderligere forstærket af administrationen af ​​biologiske midler med specifik aktivitet mod denne tumor. Mindre ikke-kontrollerede undersøgelser og case-serier har vist, at ASCT er mulig hos børn med solide tumorer eller med tumorer i centralnervesystemet. På trods af de mange rapporter i litteraturen, er der ringe enighed blandt efterforskerne om den ideelle kombination af kemoterapeutiske midler, der bør inkluderes i højdosis kemoterapi-regimen, der administreres før ASCT til disse patienter. Valget af midler i disse protokoller er dikteret af brugen af ​​lægemidler, hvis dosisbegrænsende toksicitet er hæmatopoietisk, en bekymring, der undgås af den efterfølgende infusion af autologe stamceller. Som sådan udnytter de fleste HDC-protokoller den stejle dosisresponskurve for alkyleringsmidler, hvor administration af høje doser normalt var blevet begrænset af frygt for at inducere permanent myeloablation.

En væsentlig begrænsning ved mange HDC-protokoller er, at mange af de anvendte alkyleringsmidler allerede er blevet brugt i frontlinjeprotokoller. Et yderligere problem ved udformningen af ​​HDC-protokoller, som er unikke for patienter, der lider af CNS-tumorer, er, at de indgivne midler skal krydse blod-hjernebarrieren (BBB) ​​for at nå tumorstedet.

Et stort gennembrud i anvendelsen af ​​HDC hos børn med CNS-tumorer skete ved brugen af ​​Thiotepa, et stærkt myeloablativt bifunktionelt alkyleringsmiddel, der fordeler sig ligeligt over BBB. Thiotepa er nu en grundpille i alle HDC-protokoller til børn med CNS-tumorer.

Hara et al. banebrydende for en ny kombination af Thiotepa med Melpahlan, også et alkyleringsmiddel, i behandlingen af ​​børn med en række solide tumorer. De katalogiserede denne protokols toksicitet og foreslog et dosisniveau af hvert lægemiddel i kombinationen, der førte til toksicitetsniveauer på grad ≤3. Det skal bemærkes, at i Hara-serien fik nogle patienter også høje doser Busulfan.

Vi piloterede Hara-protokollen i vores center på 14 patienter og fandt ud af, at de dosisniveauer, der blev foreslået i deres undersøgelse, ikke blev tolereret godt af børn i vores center. Vi besluttede at ændre Hara-protokollen ved at reducere doserne af både Thiotepa og Melphalan for at reducere forekomsten af ​​alvorlig gastrointestinal toksicitet, som vores patienter oplevede. Efter at to patienter bukkede under for fulminante grampositive infektioner i henhold til den oprindelige protokol, iværksatte vi desuden den empiriske administration af Vancomycin til primær behandling af febril neutropeni hos disse patienter, i afventning af resultaterne af blodkulturer. Vi besluttede også at begrænse adgangen til protokollen til patienter med minimale mængder af resterende sygdom målt ved MR/CT-scanning eller biokemiske markører før transplantation.