Podawanie dużych dawek tiotepy i melfalanu z autologicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych u dzieci i młodzieży z guzami litymi

Pomimo postępu w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi i guzami OUN, pacjenci z chorobą przerzutową (lub z chorobą o innych cechach wysokiego ryzyka) nadal cierpią na nawroty podczas leczenia standardowymi protokołami chemioterapii. U tych pacjentów jako leczenie konsolidacyjne w tej populacji wysokiego ryzyka zaproponowano chemioterapię wysokodawkową (HDC), a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT).

Paradygmatem skutecznego wykorzystania autologicznego przeszczepu komórek macierzystych jest neuroblastoma wieku dziecięcego. Duże, dobrze przeprowadzone, randomizowane badanie u dzieci z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka wykazało, że zastosowanie autologicznego przeszczepu komórek macierzystych może prowadzić do poprawy przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego, co zostało dodatkowo wzmocnione przez podanie czynników biologicznych o swoistej aktywności przeciwko temu nowotworowi. Mniejsze badania bez grupy kontrolnej i serie przypadków wykazały, że ASCT jest wykonalna u dzieci z guzami litymi lub guzami ośrodkowego układu nerwowego. Pomimo wielu doniesień w piśmiennictwie badacze nie są zgodni co do idealnej kombinacji środków chemioterapeutycznych, które powinny być włączone do schematu chemioterapii w dużych dawkach podawanej przed ASCT u tych pacjentów. Wybór środków w tych protokołach jest podyktowany zastosowaniem leków, których toksyczność ograniczająca dawkę jest hematopoetyczna, co jest problemem, którego można uniknąć dzięki późniejszej infuzji autologicznych komórek macierzystych. W związku z tym większość protokołów HDC wykorzystuje stromą krzywą odpowiedzi na dawkę środków alkilujących, gdzie podawanie dużych dawek było zwykle ograniczone strachem przed wywołaniem trwałej mieloablacji.

Głównym ograniczeniem wielu protokołów HDC jest to, że wiele stosowanych środków alkilujących zostało już wykorzystanych w protokołach pierwszej linii. Kolejnym problemem w projektowaniu protokołów HDC, który jest unikalny dla pacjentów cierpiących na guzy OUN, jest to, że podawane środki muszą przejść przez barierę krew-mózg (BBB), aby dotrzeć do miejsca guza.

Przełom w stosowaniu HDC u dzieci z nowotworami OUN nastąpił po zastosowaniu tiotepy, wysoce mieloablacyjnego, dwufunkcyjnego środka alkilującego, który rozkłada się równomiernie w BBB. Tiotepa jest obecnie podstawą wszystkich protokołów HDC dla dzieci z guzami OUN.

Hara i in. był pionierem w nowatorskim połączeniu tiotepy z melfahlanem, również środkiem alkilującym, w leczeniu dzieci z różnymi guzami litymi. Skatalogowali toksyczność tego protokołu i zasugerowali poziom dawki każdego leku w kombinacji, który doprowadził do poziomu toksyczności stopnia ≤3. Warto zauważyć, że w serii Hara niektórzy pacjenci otrzymywali również duże dawki busulfanu.

Pilotowaliśmy protokół Hara w naszym ośrodku na 14 pacjentach i stwierdziliśmy, że poziomy dawek sugerowane w ich badaniu nie były dobrze tolerowane przez dzieci w naszym ośrodku. Postanowiliśmy zmodyfikować protokół Hara, zmniejszając dawki zarówno tiotepy, jak i melfalanu, aby zmniejszyć częstość występowania ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej, której doświadczali nasi pacjenci. Ponadto, po tym, jak dwóch pacjentów uległo piorunującym zakażeniom Gram-dodatnim zgodnie z oryginalnym protokołem, wprowadziliśmy empiryczne podawanie wankomycyny do pierwotnego leczenia gorączki neutropenicznej u tych pacjentów, w oczekiwaniu na wyniki posiewów krwi. Postanowiliśmy również ograniczyć przyjęcie do protokołu do pacjentów z minimalnymi ilościami choroby resztkowej mierzonej za pomocą MRI / CT lub markerów biochemicznych przed przeszczepem.