Podání vysokých dávek thiotepy a melfalanu s autologní transplantací krvetvorných kmenových buněk u dětí a dospívajících se solidními nádory

Navzdory pokroku v léčbě dětí a dospívajících trpících solidními nádory a nádory CNS trpí pacienti s metastatickým onemocněním (nebo s onemocněním s jinými vysoce rizikovými znaky) i nadále při léčbě standardními protokoly chemoterapie relapsy. U těchto pacientů byla jako konsolidační terapie u této vysoce rizikové populace navržena vysokodávkovaná chemoterapie (HDC) následovaná autologní transplantací kmenových buněk (ASCT).

Paradigmatem úspěšného využití autologní transplantace kmenových buněk je dětský neuroblastom. Velká, dobře provedená, randomizovaná studie u dětí s vysoce rizikovým neuroblastomem ukázala, že aplikace autologní transplantace kmenových buněk může vést ke zlepšení bez onemocnění a celkového přežití, což jsou účinky, které byly dále zesíleny podáváním biologických látek se specifickou aktivitou proti tomuto nádoru. Menší nekontrolované studie a kazuistiky ukázaly, že ASCT je proveditelná u dětí se solidními nádory nebo s nádory centrálního nervového systému. Navzdory mnoha zprávám v literatuře existuje mezi výzkumníky malá shoda ohledně ideální kombinace chemoterapeutických látek, které by měly být zahrnuty do režimu vysoké dávky chemoterapie podávané před ASCT u těchto pacientů. Volba činidel v těchto protokolech je diktována použitím léčiv, jejichž toxicita omezující dávku je hematopoetická, což je obava, která je odstraněna následnou infuzí autologních kmenových buněk. Většina protokolů HDC jako taková využívá strmou křivku odpovědi na dávku alkylačních činidel, kde podávání vysokých dávek bylo obvykle omezeno obavou z vyvolání trvalé myeloablace.

Hlavním omezením mnoha protokolů HDC je to, že mnoho použitých alkylačních činidel již bylo použito v protokolech první linie. Dalším problémem při návrhu protokolů HDC, který je jedinečný pro pacienty trpící nádory CNS, je to, že podávaná činidla musí procházet hematoencefalickou bariérou (BBB), aby dosáhla místa nádoru.

Velký průlom v aplikaci HDC u dětí s nádory CNS nastal s použitím Thiotepy, vysoce myeloablativního bifunkčního alkylačního činidla, které se rovnoměrně rozděluje přes BBB. Thiotepa je nyní základním pilířem všech protokolů HDC pro děti s nádory CNS.

Hara a kol. byl průkopníkem nové kombinace Thiotepy s Melpahlanem, rovněž alkylačním činidlem, při léčbě dětí s různými solidními nádory. Katalogizovali toxicitu tohoto protokolu a navrhli úroveň dávky každého léku v kombinaci, která vedla k úrovním toxicity stupně ≤3. Je třeba poznamenat, že v sérii Hara dostávali někteří pacienti také vysokou dávku busulfanu.

Pilotně jsme testovali protokol Hara v našem centru na 14 pacientech a zjistili jsme, že úrovně dávek navrhované v jejich studii nebyly dětmi v našem centru dobře snášeny. Rozhodli jsme se upravit protokol Hara snížením dávek Thiotepy a Melphalanu, abychom snížili výskyt závažné gastrointestinální toxicity, kterou naši pacienti zažívali. Navíc poté, co dva pacienti podle původního protokolu podlehli fulminantním grampozitivním infekcím, jsme zavedli empirické podávání vankomycinu pro primární léčbu febrilní neutropenie u těchto pacientů, dokud nebudou výsledky hemokultur. Rozhodli jsme se také omezit přijetí do protokolu na pacienty s minimálním množstvím reziduálního onemocnění, jak bylo měřeno MRI/CT skenem nebo biochemickými markery před transplantací.