Administración de dosis altas de tiotepa y melfalán con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en niños y adolescentes con tumores sólidos

A pesar de los avances en el tratamiento de niños y adolescentes que padecen tumores sólidos y tumores del SNC, los pacientes con enfermedad metastásica (o con enfermedad con otras características de alto riesgo) continúan sufriendo recaídas cuando se tratan con protocolos de quimioterapia estándar. En estos pacientes, se ha propuesto quimioterapia de dosis alta (HDC) seguida de trasplante autólogo de células madre (ASCT) como terapia de consolidación en esta población de alto riesgo.

El paradigma para la utilización exitosa del trasplante autólogo de células madre es el neuroblastoma infantil. Un amplio estudio aleatorizado bien realizado en niños con neuroblastoma de alto riesgo mostró que la aplicación de un trasplante autólogo de células madre puede conducir a una mejor supervivencia general y libre de enfermedad, efectos que aumentaron aún más con la administración de agentes biológicos con actividad específica contra este tumor. Estudios no controlados más pequeños y series de casos han demostrado que el TACM es factible en niños con tumores sólidos o con tumores del sistema nervioso central. A pesar de los muchos informes en la literatura, hay poco acuerdo entre los investigadores en cuanto a la combinación ideal de agentes quimioterapéuticos que deben incluirse en el régimen de quimioterapia de dosis alta administrado antes del TACM para estos pacientes. La elección de los agentes en estos protocolos está dictada por el uso de fármacos cuya toxicidad limitante de la dosis es hematopoyética, una preocupación que se obvia con la infusión subsiguiente de células madre autólogas. Como tal, la mayoría de los protocolos de HDC explotan la pronunciada curva de respuesta a la dosis de los agentes alquilantes, donde la administración de dosis altas generalmente se ha visto limitada por el temor de inducir mieloablación permanente.

Una limitación importante de muchos protocolos HDC es que muchos de los agentes alquilantes que se utilizan ya se han utilizado en protocolos de primera línea. Otro problema en el diseño de protocolos de HDC que es único para pacientes que padecen tumores del SNC es que los agentes administrados deben atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) ​​para alcanzar el sitio del tumor.

Se produjo un gran avance en la aplicación de HDC en niños con tumores del SNC con el uso de tiotepa, un agente alquilante bifuncional altamente mieloablativo que se reparte por igual en la BBB. La tiotepa es ahora un pilar de todos los protocolos de HDC para niños con tumores del SNC.

Hara et al. fue pionera en una combinación novedosa de tiotepa con melpahlan, también un agente alquilante, en el tratamiento de niños con una variedad de tumores sólidos. Catalogaron la toxicidad de este protocolo y sugirieron un nivel de dosis de cada fármaco en la combinación que condujo a niveles de toxicidad de grado ≤3. Cabe destacar que, en la serie Hara, algunos pacientes también recibieron busulfán en dosis altas.

Probamos el protocolo Hara en nuestro centro con 14 pacientes y descubrimos que los niveles de dosis sugeridos en su estudio no fueron bien tolerados por los niños de nuestro centro. Decidimos modificar el protocolo de Hara reduciendo las dosis de tiotepa y melfalán para reducir la incidencia de toxicidad gastrointestinal grave que experimentaron nuestros pacientes. Además, después de que dos pacientes sucumbieran a infecciones grampositivas fulminantes en el protocolo original, instituimos la administración empírica de vancomicina para el tratamiento primario de la neutropenia febril en estos pacientes, a la espera de los resultados de los hemocultivos. También decidimos restringir la admisión al protocolo a pacientes con cantidades mínimas de enfermedad residual según lo medido por resonancia magnética/TC o marcadores bioquímicos antes del trasplante.