Somministrazione di tiotepa e melfalan ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche in bambini e adolescenti con tumori solidi

Nonostante i progressi nel trattamento di bambini e adolescenti affetti da tumori solidi e tumori del SNC, i pazienti con malattia metastatica (o con malattia con altre caratteristiche ad alto rischio) continuano a soffrire di recidiva se trattati con protocolli chemioterapici standard. In questi pazienti, la chemioterapia ad alte dosi (HDC) seguita dal trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) è stata proposta come terapia di consolidamento in questa popolazione ad alto rischio.

Il paradigma per l'utilizzo con successo del trapianto di cellule staminali autologhe è il neuroblastoma infantile. Un ampio studio randomizzato ben eseguito su bambini con neuroblastoma ad alto rischio ha mostrato che l'applicazione del trapianto autologo di cellule staminali può portare a un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia e globale, effetti che sono stati ulteriormente aumentati dalla somministrazione di agenti biologici con attività specifica contro questo tumore. Piccoli studi non controllati e serie di casi hanno dimostrato che l'ASCT è fattibile nei bambini con tumori solidi o con tumori del sistema nervoso centrale. Nonostante i numerosi rapporti in letteratura, c'è poco accordo tra i ricercatori sulla combinazione ideale di agenti chemioterapici che dovrebbero essere inclusi nel regime chemioterapico ad alte dosi somministrato prima dell'ASCT per questi pazienti. La scelta degli agenti in questi protocolli è dettata dall'uso di farmaci la cui tossicità limitante la dose è ematopoietica, una preoccupazione che è ovviata dalla successiva infusione di cellule staminali autologhe. Pertanto, la maggior parte dei protocolli HDC sfrutta la ripida curva di risposta alla dose degli agenti alchilanti, dove la somministrazione di dosi elevate era stata solitamente limitata dalla paura di indurre la mieloablazione permanente.

Una delle principali limitazioni di molti protocolli HDC è che molti degli agenti alchilanti utilizzati sono già stati utilizzati nei protocolli di prima linea. Un ulteriore problema nella progettazione dei protocolli HDC che è unico per i pazienti affetti da tumori del SNC, è che gli agenti somministrati devono attraversare la barriera ematoencefalica (BBB) ​​per raggiungere il sito del tumore.

Un importante passo avanti nell'applicazione dell'HDC nei bambini con tumori del SNC si è verificato con l'uso di Thiotepa, un agente alchilante bifunzionale altamente mieloablativo che si ripartisce equamente attraverso la BBB. Thiotepa è ora un pilastro di tutti i protocolli HDC per i bambini con tumori del sistema nervoso centrale.

Hara et al. ha aperto la strada a una nuova combinazione di Thiotepa con Melpahlan, anch'esso un agente alchilante, nel trattamento di bambini con una varietà di tumori solidi. Hanno catalogato la tossicità di questo protocollo e suggerito un livello di dose di ciascun farmaco nella combinazione che ha portato a livelli di tossicità di grado ≤3. Da notare che, nella serie Hara, alcuni pazienti hanno ricevuto anche busulfan ad alte dosi.

Abbiamo pilotato il protocollo Hara nel nostro centro su 14 pazienti e abbiamo scoperto che i livelli di dose suggeriti nel loro studio non erano ben tollerati dai bambini del nostro centro. Abbiamo deciso di modificare il protocollo Hara riducendo le dosi sia di Thiotepa che di Melphalan per ridurre l'incidenza di grave tossicità gastrointestinale che i nostri pazienti hanno sperimentato. Inoltre, dopo che due pazienti sono deceduti per infezioni fulminanti da Gram-positivi sul protocollo originale, abbiamo istituito la somministrazione empirica di vancomicina per il trattamento primario della neutropenia febbrile in questi pazienti, in attesa dei risultati delle emocolture. Abbiamo inoltre deciso di limitare l'ammissione al protocollo ai pazienti con quantità minime di malattia residua misurata mediante risonanza magnetica/TC o marcatori biochimici prima del trapianto.