Administrering av högdos Thiotepa och Melphalan med autolog hematopoetisk stamcellstransplantation hos barn och ungdomar med solida tumörer

Trots framsteg i behandlingen av barn och ungdomar som lider av solida tumörer och tumörer i CNS, fortsätter patienter med metastaserande sjukdom (eller med sjukdomar med andra högriskegenskaper) att drabbas av återfall när de behandlas med vanliga kemoterapiprotokoll. Hos dessa patienter har högdoskemoterapi (HDC) följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) föreslagits som konsolideringsterapi i denna högriskpopulation.

Paradigmet för framgångsrikt utnyttjande av autolog stamcellstransplantation är neuroblastom hos barn. En stor, väl utförd, randomiserad studie på barn med högrisk neuroblastom visade att applicering av autolog stamcellstransplantation kan leda till förbättrad sjukdomsfri och total överlevnad, effekter som ytterligare förstärktes av administrering av biologiska medel med specifik aktivitet mot denna tumör. Mindre icke-kontrollerade studier och fallserier har visat att ASCT är genomförbart hos barn med solida tumörer eller med tumörer i centrala nervsystemet. Trots de många rapporterna i litteraturen finns det liten enighet bland utredarna om den idealiska kombinationen av kemoterapeutiska medel som bör inkluderas i den högdos kemoterapiregimen som administreras före ASCT för dessa patienter. Valet av medel i dessa protokoll dikteras av användningen av läkemedel vars dosbegränsande toxicitet är hematopoetisk, ett problem som undanröjs av den efterföljande infusionen av autologa stamceller. Som sådan utnyttjar majoriteten av HDC-protokoll den branta dosresponskurvan för alkyleringsmedel, där administrering av höga doser vanligtvis hade begränsats av rädsla för att inducera permanent myeloablation.

En stor begränsning för många HDC-protokoll är att många av de alkyleringsmedel som används redan har använts i frontlinjeprotokoll. Ett ytterligare problem vid utformningen av HDC-protokoll som är unikt för patienter som lider av CNS-tumörer är att de administrerade medlen måste passera blod-hjärnbarriären (BBB) ​​för att nå tumörstället.

Ett stort genombrott i tillämpningen av HDC hos barn med CNS-tumörer inträffade med användningen av Thiotepa, ett mycket myeloablativt bifunktionellt alkyleringsmedel som fördelar sig lika över BBB. Thiotepa är nu en stöttepelare i alla HDC-protokoll för barn med CNS-tumörer.

Hara et al. banade väg för en ny kombination av Thiotepa med Melpahlan, också ett alkyleringsmedel, vid behandling av barn med en mängd olika solida tumörer. De katalogiserade toxiciteten för detta protokoll och föreslog en dosnivå för varje läkemedel i kombinationen som ledde till toxicitetsnivåer av grad ≤3. Observera att i Hara-serien fick vissa patienter också höga doser Busulfan.

Vi testade Hara-protokollet i vårt center på 14 patienter och fann att de dosnivåer som föreslagits i deras studie inte tolererades väl av barn i vårt center. Vi beslutade att modifiera Hara-protokollet genom att minska doserna av både Thiotepa och Melphalan för att minska förekomsten av allvarlig gastrointestinal toxicitet som våra patienter upplevde. Dessutom, efter att två patienter dukade under för fulminanta grampositiva infektioner enligt det ursprungliga protokollet, inledde vi den empiriska administreringen av Vancomycin för primär behandling av febril neutropeni hos dessa patienter, i väntan på resultaten av blododlingar. Vi beslutade också att begränsa tillträde till protokollet till patienter med minimala mängder kvarvarande sjukdom mätt med MRI/CT-skanning eller biokemiska markörer före transplantation.