Administração de altas doses de tiotepa e melfalano com transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas em crianças e adolescentes com tumores sólidos

Apesar do progresso no tratamento de crianças e adolescentes com tumores sólidos e tumores do SNC, pacientes com doença metastática (ou com doença com outras características de alto risco) continuam a sofrer recidiva quando tratados com protocolos de quimioterapia padrão. Nesses pacientes, quimioterapia de alta dose (HDC) seguida de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) foi proposta como terapia de consolidação nessa população de alto risco.

O paradigma para a utilização com sucesso do transplante autólogo de células-tronco é o neuroblastoma infantil. Um grande e bem realizado estudo randomizado em crianças com neuroblastoma de alto risco mostrou que a aplicação de transplante autólogo de células-tronco pode levar a uma melhora na sobrevida global e livre de doença, efeitos que foram potencializados pela administração de agentes biológicos com atividade específica contra esse tumor. Estudos não controlados menores e séries de casos mostraram que o ASCT é viável em crianças com tumores sólidos ou com tumores do sistema nervoso central. Apesar dos muitos relatos na literatura, há pouca concordância entre os investigadores quanto à combinação ideal de agentes quimioterápicos que devem ser incluídos no esquema quimioterápico de alta dose administrado antes do ASCT para esses pacientes. A escolha dos agentes nesses protocolos é ditada pelo uso de drogas cuja toxicidade limitante da dose é hematopoiética, uma preocupação que é evitada pela infusão subsequente de células-tronco autólogas. Como tal, a maioria dos protocolos de HDC explora a curva acentuada de resposta à dose de agentes alquilantes, onde a administração de altas doses geralmente foi limitada pelo medo de induzir mieloablação permanente.

Uma limitação importante de muitos protocolos de HDC é que muitos dos agentes alquilantes usados ​​já foram utilizados em protocolos de linha de frente. Um outro problema na concepção de protocolos de HDC que é único para pacientes que sofrem de tumores do SNC, é que os agentes administrados devem atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) ​​para atingir o local do tumor.

Um grande avanço na aplicação de HDC em crianças com tumores do SNC ocorreu com o uso de Tiotepa, um agente alquilante bifuncional altamente mieloablativo que distribui igualmente pela BHE. Thiotepa é agora um dos pilares de todos os protocolos de HDC para crianças com tumores do SNC.

Hara et ai. foi pioneira em uma nova combinação de Thiotepa com Melpahlan, também um agente alquilante, no tratamento de crianças com uma variedade de tumores sólidos. Eles catalogaram a toxicidade desse protocolo e sugeriram um nível de dose de cada medicamento na combinação que levou a níveis de toxicidade de grau ≤3. Digno de nota, na série Hara, alguns pacientes também receberam altas doses de Bussulfano.

Testamos o protocolo Hara em nosso centro em 14 pacientes e descobrimos que os níveis de dose sugeridos em seu estudo não foram bem tolerados pelas crianças em nosso centro. Decidimos modificar o protocolo Hara reduzindo as doses de Tiotepa e Melfalana para reduzir a incidência de toxicidade gastrointestinal grave que nossos pacientes experimentaram. Além disso, após dois pacientes sucumbirem a infecções fulminantes por gram-positivos no protocolo original, instituímos a administração empírica de vancomicina para tratamento primário de neutropenia febril nesses pacientes, aguardando os resultados das hemoculturas. Também decidimos restringir a admissão ao protocolo a pacientes com quantidades mínimas de doença residual, conforme medido por ressonância magnética / tomografia computadorizada ou marcadores bioquímicos antes do transplante.