Verabreichung von hochdosiertem Thiotepa und Melphalan mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen mit soliden Tumoren

Trotz Fortschritten bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die an soliden Tumoren und Tumoren des ZNS leiden, erleiden Patienten mit metastasierender Erkrankung (oder einer Erkrankung mit anderen Hochrisikomerkmalen) weiterhin einen Rückfall, wenn sie mit Standard-Chemotherapieprotokollen behandelt werden. Bei diesen Patienten wurde eine Hochdosis-Chemotherapie (HDC) gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) als Konsolidierungstherapie in dieser Hochrisikopopulation vorgeschlagen.

Das Paradigma für den erfolgreichen Einsatz der autologen Stammzelltransplantation ist das Neuroblastom im Kindesalter. Eine große, gut durchgeführte, randomisierte Studie an Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom zeigte, dass die Anwendung einer autologen Stammzelltransplantation zu einem verbesserten krankheitsfreien und Gesamtüberleben führen kann, Effekte, die durch die Verabreichung biologischer Wirkstoffe mit spezifischer Aktivität gegen diesen Tumor noch verstärkt wurden. Kleinere nicht kontrollierte Studien und Fallserien haben gezeigt, dass eine ASCT bei Kindern mit soliden Tumoren oder mit Tumoren des Zentralnervensystems durchführbar ist. Trotz der vielen Berichte in der Literatur besteht unter den Forschern wenig Einigkeit darüber, welche ideale Kombination von Chemotherapeutika in die Hochdosis-Chemotherapie einbezogen werden sollte, die diesen Patienten vor der ASCT verabreicht wird. Die Wahl der Wirkstoffe in diesen Protokollen wird durch die Verwendung von Arzneimitteln bestimmt, deren dosislimitierende Toxizität hämatopoetischer Natur ist, ein Problem, das durch die anschließende Infusion autologer Stammzellen beseitigt wird. Daher nutzen die meisten HDC-Protokolle die steile Dosis-Wirkungs-Kurve von Alkylierungsmitteln aus, bei denen die Verabreichung hoher Dosen normalerweise aus Angst vor einer dauerhaften Myeloablation eingeschränkt wurde.

Eine wesentliche Einschränkung vieler HDC-Protokolle besteht darin, dass viele der verwendeten Alkylierungsmittel bereits in Frontline-Protokollen verwendet wurden. Ein weiteres Problem bei der Gestaltung von HDC-Protokollen, das nur bei Patienten mit ZNS-Tumoren auftritt, besteht darin, dass die verabreichten Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​überwinden müssen, um die Tumorstelle zu erreichen.

Ein großer Durchbruch bei der Anwendung von HDC bei Kindern mit ZNS-Tumoren gelang mit der Verwendung von Thiotepa, einem stark myeloablativen bifunktionellen Alkylierungsmittel, das sich gleichmäßig über die BHS verteilt. Thiotepa ist heute eine tragende Säule aller HDC-Protokolle für Kinder mit ZNS-Tumoren.

Hara et al. Pionier einer neuartigen Kombination von Thiotepa mit Melpahlan, ebenfalls einem Alkylierungsmittel, zur Behandlung von Kindern mit verschiedenen soliden Tumoren. Sie katalogisierten die Toxizität dieses Protokolls und schlugen für jedes Medikament in der Kombination eine Dosis vor, die zu Toxizitätsgraden von ≤ 3 führte. Bemerkenswert ist, dass in der Hara-Serie einige Patienten auch eine hohe Dosis Busulfan erhielten.

Wir haben das Hara-Protokoll in unserem Zentrum an 14 Patienten getestet und festgestellt, dass die in ihrer Studie vorgeschlagenen Dosierungen von den Kindern in unserem Zentrum nicht gut vertragen wurden. Wir beschlossen, das Hara-Protokoll zu ändern, indem wir die Dosen von Thiotepa und Melphalan reduzierten, um das Auftreten schwerer gastrointestinaler Toxizität bei unseren Patienten zu verringern. Nachdem zwei Patienten gemäß dem ursprünglichen Protokoll einer fulminanten grampositiven Infektion erlegen waren, führten wir außerdem die empirische Verabreichung von Vancomycin zur Primärbehandlung der fieberhaften Neutropenie bei diesen Patienten ein, bis die Ergebnisse der Blutkulturen vorliegen. Wir haben außerdem beschlossen, die Zulassung zum Protokoll auf Patienten mit minimalen Resterkrankungen zu beschränken, die vor der Transplantation durch MRT/CT-Scans oder biochemische Marker gemessen wurden.