Suuriannoksisen tiotepan ja melfalaanin anto autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron kanssa lapsille ja nuorille, joilla on kiinteitä kasvaimia

Huolimatta edistymisestä kiinteistä kasvaimista ja keskushermoston kasvaimista kärsivien lasten ja nuorten hoidossa, potilaat, joilla on metastaattinen sairaus (tai sairaus, jolla on muita korkean riskin piirteitä), kärsivät edelleen uusiutumisesta, kun heitä hoidetaan tavanomaisilla kemoterapiaprotokollalla. Näille potilaille suuren annoksen kemoterapiaa (HDC) ja sen jälkeen autologista kantasolusiirtoa (ASCT) on ehdotettu konsolidointihoitona tässä suuren riskin väestössä.

Paradigma autologisen kantasolusiirron onnistuneelle hyödyntämiselle on lapsuuden neuroblastooma. Laaja, hyvin suoritettu, satunnaistettu tutkimus lapsilla, joilla on korkean riskin neuroblastooma, osoitti, että autologisten kantasolujen siirron käyttö voi parantaa sairaudesta vapaata ja yleistä eloonjäämistä. Vaikutukset lisääntyivät entisestään antamalla biologisia aineita, joilla on spesifistä aktiivisuutta tätä kasvainta vastaan. Pienemmät kontrolloimattomat tutkimukset ja tapaussarjat ovat osoittaneet, että ASCT on mahdollista lapsille, joilla on kiinteitä kasvaimia tai keskushermoston kasvaimia. Huolimatta monista kirjallisuudessa olevista raporteista, tutkijoiden kesken on vain vähän yksimielisyyttä kemoterapeuttisten aineiden ihanteellisesta yhdistelmästä, joka tulisi sisällyttää näille potilaille ennen ASCT:tä annettavaan suuriannoksiseen kemoterapiaan. Aineiden valinnan näissä protokollissa määrää sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden annosta rajoittava toksisuus on hematopoieettista, mikä on huolenaihe, joka vältetään myöhemmällä autologisten kantasolujen infuusiolla. Sellaisenaan suurin osa HDC-protokollasta hyödyntää alkyloivien aineiden jyrkkää annosvastekäyrää, jossa suurten annosten antamista oli yleensä rajoittunut pelko pysyvän myeloablaation aiheuttamisesta.

Suurin rajoitus monille HDC-protokollalle on se, että monia käytetyistä alkylointiaineista on jo käytetty etulinjan protokollissa. Toinen ongelma HDC-protokollien suunnittelussa, joka on ainutlaatuinen potilaille, jotka kärsivät keskushermoston kasvaimista, on se, että annettujen aineiden on läpäistävä veri-aivoeste (BBB) ​​saavuttaakseen kasvainkohdan.

Suuri läpimurto HDC:n käytössä lapsilla, joilla on keskushermoston kasvaimia, tapahtui käyttämällä tiotepaa, erittäin myeloablatiivista bifunktionaalista alkyloivaa ainetta, joka jakautuu tasaisesti BBB:n poikki. Tiotepa on nyt kaikkien HDC-protokollien tukipilari lapsille, joilla on keskushermoston kasvaimia.

Hara et ai. aloitti uuden yhdistelmän Thiotepa ja Melpahlan, myös alkyloiva aine, lasten hoidossa, joilla on erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia. He luetteloivat tämän protokollan myrkyllisyyden ja ehdottivat kunkin lääkkeen annostasoa yhdistelmässä, joka johti ≤3:n toksisuustasoihin. On huomattava, että Hara-sarjassa jotkut potilaat saivat myös suuria annoksia busulfaania.

Testasimme Hara-protokollaa keskuksessamme 14 potilaalla ja havaitsimme, että keskuksemme lapset eivät sietäneet hyvin heidän tutkimuksessaan ehdotettuja annostasoja. Päätimme muuttaa Hara-protokollaa pienentämällä sekä tiotepan että melfalaanin annoksia vähentääksemme potilaidemme kokemien vakavien maha-suolikanavan toksisuuksien ilmaantuvuutta. Lisäksi, kun kaksi potilasta kuoli fulminanttisiin grampositiivisiin infektioihin alkuperäisen protokollan mukaisesti, aloitimme vankomysiinin empiirisen annon kuumeisen neutropenian primaariseen hoitoon näillä potilailla, odotettaessa veriviljelyn tuloksia. Päätimme myös rajoittaa protokollaan pääsyn potilaisiin, joilla on minimaaliset jäännössairaudet mitattuna MRI-/CT-skannauksella tai biokemiallisilla markkereilla ennen elinsiirtoa.