Et forsøg med Everolimus og Bevacizumab hos børn med tilbagevendende solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Diagnose: Solid tumor, herunder centralnerve-tumorer, der er tilbagevendende eller modstandsdygtige over for standardterapi, eller for hvilke standardterapi ikke er tilgængelig. Alle forskningsdeltagere skal have en patologisk diagnose enten fra deres første præsentation eller på tidspunktet for tilbagefald eller progression. Kravet om histologisk verifikation kan fraviges for patienter med hjernestammegliom og optisk pathway gliom.
• Præstationsstatus: Karnofsky > 50 % for > 10 år; Lansky > 50 % for børn < 10 år. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
• Neurologiske underskud. Patienter med CNS-tumorer skal have stabile neurologiske underskud i minimum 1 uge før studiestart.
• Forventet levetid: Skal være større end 8 uger.
• Forudgående/samtidig terapi: Forskningsdeltagere skal være kommet sig over de akutte virkninger af tidligere behandling og:
• Kemoterapi: Må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger før studiestart (6 uger hvis tidligere nitrosurea).
• Stamcelletransplantation eller -redning: Ingen tegn på aktiv graft vs. værtssygdom og mere end eller lig med 2 måneder skal være forløbet.
• Steroider: Dosis skal være stabil eller faldende i mindst en uge før påbegyndelse af behandlingen. Kortikosteroidbehandling er kun tilladt til behandling af øget intrakranielt tryk hos patienter med maligniteter i CNS eller til rygmarvskompression. Kortikosteroid bør anvendes i den laveste dosis for at kontrollere symptomer og seponeres, hvis det er muligt.
• Må ikke få tacrolimus eller ciclosporin
• Biologisk (anti-neoplastisk) middel: Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel.
• XRT: Må ikke have modtaget XRT inden for 3 måneder før studiestart for kraniospinal bestråling (>24 Gy) eller total kropsbestråling eller hvis mere end eller lig med 50 % stråling af bækkenet; > 8 uger for lokal bestråling til primær tumor; > 2 uger til fokal bestråling for symptomatiske metastatiske steder.
• Vækstfaktorer: Skal være væk fra vækstfaktor(er) > 1 uge før studiestart (GCSF, GM CSF, erythropoietin).
• Alder: ≤ 21 år.
• Organfunktion: Skal have tilstrækkelig organfunktion og marvfunktion som defineret af følgende parametre:
• Knoglemarv: perifer ANC > 1.000/µl, hæmoglobin > 8 g/dl (kan være transfusionsafhængig), blodplader > 100.000/µ (transfusionsuafhængig). (Patienter med knoglemarvsinvolvering er berettigede, forudsat at de opfylder disse kriterier).
• Lever: Bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN), SGPT < 3 x IULN.
• Nyre: Normal kreatinin for alder eller GFR > 70/ml/min/1,73m2.
• Hjerte: Skal have normalt EKG og ekkokardiogram med afkortningsfraktion > 27 % eller ejektionsfraktion > 50 %.
• Lunge: Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance og en pulsoximetri > 94 % i rumluft, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse
• Centralnervesystemet: Patienter uden krampeanfald ELLER patienter med velkontrolleret krampeanfald, der får antikonvulsiva, kan tilmeldes denne protokol. Antikonvulsiva må ikke være enzym-inducerende (dvs. ingen barbiturater, phenytoin, carbamazepin osv. Se venligst bilag II for en liste over lægemidler, der er inducere og hæmmere af CYP3A)
• Informeret samtykke forklaret og underskrevet af forælder/værge eller patient, hvis patienten er ≥ 18 år.
• Patienten skal påbegynde behandlingen inden for 7 kalenderdage efter registrering.
• Patienten skal kunne sluge hele tabletter

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig modtagelse af enhver anden samtidig anticancer- eller eksperimentel lægemiddelbehandling.
• Har ≥ Grad 2 ukontrolleret hypertension
• Anamnese med slagtilfælde, myokardieinfarkt eller ustabil angina i de foregående 6 måneder
• Bevis på en blødende diatese eller PT INR>1,5
• Eksisterende koagulopati
• Større kirurgiske indgreb inden for de seneste 4 uger før tilmelding til studiet
• Mindre kirurgiske indgreb inden for 7 dage før studieoptagelse
• Anamnese med en abdominal fistel, GI-perforation eller intra-abdominal byld inden for de foregående 6 måneder.
• Et alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Hos patienter med CNS-tumorer eller kendte CNS-metastaser, tegn på intrakraniel eller intratumoral blødning på baseline-MRI opnået inden for 14 dage før undersøgelsesregistrering.
• Hvis der er proteinuri på oliepinden, udelukkes patienter, hvis de har >500 mg protein ved 24 timers urinopsamling.
• Kræv behandling med en hvilken som helst af de medikamenter, der er anført i bilag II (undtagen dexamethason: Kortikosteroidbehandling er kun tilladt til behandling af øget intrakranielt tryk hos patienter med maligniteter i CNS eller til rygmarvskompression. Kortikosteroid bør anvendes i den laveste dosis for at kontrollere symptomer og seponeres, hvis det er muligt).

Brug af H2-antagonister såsom ranitidin, cimetidin og protonpumpeblokkere såsom omeprazol er kun tilladt i forbindelse med kortikosteroider i forbindelse med øget intrakranielt tryk eller til rygmarvskompression, da disse lægemidler interfererer med CYP3A4. Hvis patienter får sådanne lægemidler, skal de tages mindst 4 timer efter indtagelse af everolimus.

• Har en ukontrolleret infektion.
• Anamnese med infektion med hepatitis B og/eller C virus eller positivt hepatitis B virus overfladeantigen og hepatitis C virus antistof.
• Gravid. Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før studiestart. Effekten af ​​everolimus på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Imidlertid er bevacizumab kendt for at være teratogent og skadeligt for fosterudviklingen i dyremodeller. Derudover kan bevacizumab ændre corpus luteum udvikling og endometrial proliferation og derved have en negativ effekt på fertiliteten. Af disse grunde skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge og vil blive fjernet fra undersøgelsen.
• Amning. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med everolimus eller bevacizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.
• Forskningsdeltagers eller juridiske værge/repræsentants manglende evne eller vilje til at give skriftligt informeret samtykke.