Um ensaio de Everolimus e Bevacizumab em crianças com tumores sólidos recorrentes

Critério de inclusão:

• Diagnóstico: Tumor sólido, incluindo tumores do sistema nervoso central, que é recorrente ou refratário à terapia padrão ou para o qual a terapia padrão não está disponível. Todos os participantes da pesquisa devem ter um diagnóstico patológico desde sua apresentação inicial ou no momento da recorrência ou progressão. A exigência de verificação histológica pode ser dispensada para pacientes com glioma do tronco cerebral e glioma da via óptica.
• Performance Status: Karnofsky > 50% para > 10 anos de idade; Lansky > 50% para crianças < 10 anos de idade. Os pacientes que são incapazes de andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Déficits neurológicos. Pacientes com tumores do SNC devem ter déficits neurológicos estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da entrada no estudo.
• Expectativa de vida: Deve ser superior a 8 semanas.
• Terapia prévia/concorrente: Os participantes da pesquisa devem ter se recuperado dos efeitos agudos do tratamento anterior e:
• Quimioterapia: Não deve ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo (6 semanas se nitrosurea anterior).
• Transplante ou Resgate de Células Tronco: Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e maior ou igual a 2 meses deve ter decorrido.
• Esteróides: a dose deve ser estável ou diminuir por pelo menos uma semana antes do início da terapia. A terapia com corticosteróides é permitida apenas para o tratamento do aumento da pressão intracraniana em pacientes com malignidades no SNC ou para compressão da medula espinhal. O corticosteróide deve ser usado na dose mais baixa para controlar os sintomas e descontinuado, se possível.
• Não deve estar recebendo tacrolimus ou ciclosporina
• Agente biológico (antineoplásico): Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico.
• XRT: não deve ter recebido XRT dentro de 3 meses antes da entrada no estudo para irradiação cranioespinhal (>24 Gy) ou irradiação total do corpo ou se maior ou igual a 50% de radiação da pelve; > 8 semanas para irradiação local ao tumor primário; > 2 semanas para irradiação focal para locais metastáticos sintomáticos.
• Fatores de crescimento: devem estar desligados do(s) fator(es) de crescimento > 1 semana antes da entrada no estudo (GCSF, GM CSF, eritropoetina).
• Idade: ≤ 21 anos.
• Função do órgão: Deve ter função adequada do órgão e função da medula, conforme definido pelos seguintes parâmetros:
• Medula óssea: CAN periférica > 1.000/µl, hemoglobina > 8 g/dl (pode ser dependente de transfusão), plaquetas > 100.000/µ (independente de transfusão). (Pacientes com envolvimento da medula óssea são elegíveis desde que atendam a esses critérios).
• Hepático: Bilirrubina < 1,5 x limite superior normal institucional (IULN), SGPT < 3 x IULN.
• Renal: Creatinina normal para idade ou TFG > 70/ml/min/1,73m2.
• Cardíaco: Deve apresentar ECG e Ecocardiograma normais com fração de encurtamento > 27% ou fração de ejeção > 50%.
• Pulmonar: sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e com oximetria de pulso > 94% em ar ambiente, se houver indicação clínica para determinação
• Sistema Nervoso Central: Pacientes sem distúrbio convulsivo OU pacientes com distúrbio convulsivo bem controlado recebendo anticonvulsivantes podem ser inscritos neste protocolo. Os anticonvulsivantes não devem ser indutores de enzimas (ou seja, sem barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, etc., consulte o Apêndice II para obter uma lista de medicamentos que são indutores e inibidores do CYP3A)
• Consentimento informado explicado e assinado pelos pais/responsável legal ou paciente se o paciente tiver ≥ 18 anos.
• O paciente deve iniciar a terapia dentro de 7 dias corridos após o registro.
• O paciente deve ser capaz de engolir comprimidos inteiros

Critério de exclusão:

• Receber concomitantemente qualquer outra terapia medicamentosa experimental ou anticancerígena concomitante.
• Ter ≥ hipertensão não controlada de grau 2
• História de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses
• Evidência de diátese hemorrágica ou PT INR>1,5
• Coagulopatia pré-existente
• Procedimento(s) cirúrgico(s) importante(s) nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo
• Pequenos procedimentos cirúrgicos dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses.
• Uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Em pacientes com tumores do SNC ou metástases do SNC conhecidas, evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral na RM basal obtida até 14 dias antes do registro no estudo.
• Se houver proteinúria presente na vareta, os pacientes serão excluídos se apresentarem >500 mg de proteína na coleta de urina de 24 horas.
• Requer tratamento com qualquer um dos medicamentos listados no Apêndice II (Excluindo dexametasona: a terapia com corticosteroides é permitida apenas para o tratamento do aumento da pressão intracraniana em pacientes com malignidades no SNC ou para compressão da medula espinhal. O corticosteróide deve ser usado na dose mais baixa para controlar os sintomas e descontinuado se possível).

O uso de antagonistas H2, como ranitidina, cimetidina e bloqueadores da bomba de prótons, como omeprazol, é permitido apenas em conjunto com corticosteroides no caso de aumento da pressão intracraniana ou para compressão da medula espinhal, pois esses medicamentos interferem no CYP3A4. Se os pacientes receberem tais drogas, elas devem ser tomadas pelo menos 4 horas após a ingestão de everolimo.

• Tenha uma infecção descontrolada.
• História de infecção pelos vírus da hepatite B e/ou C ou antígeno de superfície do vírus da hepatite B e anticorpo do vírus da hepatite C positivos.
• Grávida. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da entrada no estudo. Os efeitos do everolimo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. No entanto, o bevacizumabe é conhecido por ser teratogênico e prejudicial ao desenvolvimento fetal em modelos animais. Além disso, o bevacizumab pode alterar o desenvolvimento do corpo lúteo e a proliferação endometrial, tendo assim um efeito negativo na fertilidade. Por essas razões, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente e será removida do estudo.
• Amamentação. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com everolimo ou bevacizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.
• Incapacidade ou falta de vontade do participante da pesquisa ou responsável legal/representante em dar consentimento informado por escrito.