Una prova di Everolimus e Bevacizumab nei bambini con tumori solidi ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Diagnosi: tumore solido, compresi i tumori del sistema nervoso centrale, ricorrente o refrattario alla terapia standard o per il quale la terapia standard non è disponibile. Tutti i partecipanti alla ricerca devono avere una diagnosi patologica dalla loro presentazione iniziale o al momento della recidiva o della progressione. Il requisito per la verifica istologica può essere esentato per i pazienti con glioma del tronco cerebrale e glioma delle vie ottiche.
• Performance Status: Karnofsky > 50% per > 10 anni di età; Lansky > 50% per i bambini < 10 anni di età. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
• Deficit neurologici. I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono presentare deficit neurologici stabili per almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio.
• Aspettativa di vita: deve essere superiore a 8 settimane.
• Terapia precedente/concorrente: i partecipanti alla ricerca devono essersi ripresi dagli effetti acuti del trattamento precedente e:
• Chemioterapia: non deve aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane se prima della nitrosurea).
• Trapianto o salvataggio di cellule staminali: non devono essere trascorsi segni di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi più o meno di 2 mesi.
• Steroidi: la dose deve essere stabile o in diminuzione per almeno una settimana prima dell'inizio della terapia. La terapia con corticosteroidi è consentita solo per il trattamento dell'aumento della pressione intracranica nei pazienti con neoplasie del SNC o per la compressione del midollo spinale. Il corticosteroide deve essere utilizzato alla dose più bassa per controllare i sintomi e interrotto se possibile.
• Non deve ricevere tacrolimus o ciclosporina
• Agente biologico (antineoplastico): almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico.
• XRT: non deve aver ricevuto XRT entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio per irradiazione craniospinale (> 24 Gy) o irradiazione corporea totale o se maggiore o uguale al 50% di radiazione del bacino; > 8 settimane per l'irradiazione locale al tumore primario; > 2 settimane per irradiazione focale per siti metastatici sintomatici.
• Fattori di crescita: Deve essere fuori fattore(i) di crescita > 1 settimana prima dell'ingresso nello studio (GCSF, CSF GM, eritropoietina).
• Età: ≤ 21 anni.
• Funzione dell'organo: deve avere un'adeguata funzione dell'organo e della funzione del midollo come definito dai seguenti parametri:
• Midollo osseo: ANC periferico > 1.000/µl, emoglobina > 8 g/dl (può essere dipendente dalla trasfusione), piastrine > 100.000/µl (indipendente dalla trasfusione). (I pazienti con coinvolgimento del midollo osseo sono ammissibili a condizione che soddisfino questi criteri).
• Epatico: Bilirubina < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (IULN), SGPT < 3 x IULN.
• Renale: creatinina normale per età o VFG > 70/ml/min/1,73 m2.
• Cardiaco: deve avere un normale ECG ed ecocardiogramma con frazione di accorciamento > 27% o frazione di eiezione > 50%.
• Polmonare: nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio e pulsossimetria > 94% in aria ambiente, se vi è indicazione clinica per la determinazione
• Sistema nervoso centrale: pazienti senza disturbo convulsivo o pazienti con disturbo convulsivo ben controllato che ricevono anticonvulsivanti possono essere arruolati in questo protocollo. Gli anticonvulsivanti non devono essere induttori enzimatici (cioè, niente barbiturici, fenitoina, carbamazepina, ecc., vedere l'Appendice II per un elenco di farmaci che sono induttori e inibitori del CYP3A)
• Consenso informato spiegato e firmato dal genitore/tutore legale o dal paziente se il paziente ha ≥ 18 anni.
• Il paziente deve iniziare la terapia entro 7 giorni di calendario dalla registrazione.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire compresse intere

Criteri di esclusione:

• Ricevere contemporaneamente qualsiasi altra terapia concomitante antitumorale o farmacologica sperimentale.
• Avere ipertensione non controllata di grado ≥ 2
• Storia di ictus, infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti
• Evidenza di diatesi emorragica o PT INR>1,5
• Coagulopatia preesistente
• Procedure chirurgiche maggiori nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio
• Interventi chirurgici minori entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Storia di una fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti.
• Ferita, ulcera o frattura ossea grave e non cicatrizzante
• In pazienti con tumori del SNC o metastasi note del SNC, evidenza di emorragia intracranica o intratumorale alla risonanza magnetica basale ottenuta entro 14 giorni prima della registrazione allo studio.
• Se è presente proteinuria sul dipstick, i pazienti sono esclusi se hanno >500 mg di proteine ​​alla raccolta delle urine delle 24 ore.
• Richiedere il trattamento con uno qualsiasi dei farmaci elencati nell'Appendice II (escluso il desametasone: la terapia con corticosteroidi è consentita solo per il trattamento dell'aumento della pressione intracranica nei pazienti con tumori maligni nel sistema nervoso centrale o per la compressione del midollo spinale. Il corticosteroide deve essere utilizzato alla dose più bassa per controllare i sintomi e interrotto se possibile).

L'uso di antagonisti H2 come ranitidina, cimetidina e bloccanti della pompa protonica come omeprazolo è consentito solo in combinazione con corticosteroidi nel contesto di aumento della pressione intracranica o per la compressione del midollo spinale, poiché questi farmaci interferiscono con il CYP3A4. Se ai pazienti vengono somministrati tali farmaci, questi devono essere assunti almeno 4 ore dopo l'assunzione di everolimus.

• Avere un'infezione incontrollata.
• Anamnesi di infezione da virus dell'epatite B e/o C o positività all'antigene di superficie del virus dell'epatite B e all'anticorpo del virus dell'epatite C.
• Incinta. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. Gli effetti di everolimus sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Tuttavia, il bevacizumab è noto per essere teratogeno e dannoso per lo sviluppo fetale nei modelli animali. Inoltre, il bevacizumab può alterare lo sviluppo del corpo luteo e la proliferazione endometriale, con un effetto negativo sulla fertilità. Per questi motivi, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante e sarà rimossa dallo studio.
• Allattamento al seno. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con everolimus o bevacizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata in questo studio.
• Incapacità o riluttanza del partecipante alla ricerca o del tutore/rappresentante legale a fornire il consenso informato scritto.