Studie everolimu a bevacizumabu u dětí s recidivujícími solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza: Solidní nádor, včetně nádorů centrálního nervového systému, který je recidivující nebo refrakterní na standardní léčbu nebo pro který standardní léčba není dostupná. Všichni účastníci výzkumu musí mít patologickou diagnózu buď od počáteční prezentace, nebo v době recidivy nebo progrese. Požadavek na histologické ověření může být prominut u pacientů s gliomem mozkového kmene a gliomem optické dráhy.
• Stav výkonnosti: Karnofsky > 50 % pro věk > 10 let; Lansky > 50 % pro děti do 10 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
• Neurologické deficity. Pacienti s nádory CNS musí mít stabilní neurologický deficit minimálně 1 týden před vstupem do studie.
• Očekávaná délka života: Musí být delší než 8 týdnů.
• Předchozí/souběžná terapie: Účastníci výzkumu se museli zotavit z akutních účinků předchozí léčby a:
• Chemoterapie: Nesmí podstoupit myelosupresivní chemoterapii 3 týdny před vstupem do studie (6 týdnů, pokud předcházel nitrosurea).
• Transplantace nebo záchrana kmenových buněk: Žádné známky aktivní reakce štěpu vs. hostitel a musí uplynout doba delší nebo rovna 2 měsícům.
• Steroidy: Dávka by měla být stabilní nebo klesající po dobu alespoň jednoho týdne před zahájením léčby. Léčba kortikosteroidy je přípustná pouze pro léčbu zvýšeného intrakraniálního tlaku u pacientů s malignitami v CNS nebo pro kompresi míchy. Kortikosteroidy by měly být používány v nejnižší dávce ke kontrole příznaků a měly by se vysadit, pokud je to možné.
• Nesmí dostávat takrolimus nebo cyklosporin
• Biologické (antineoplastické) činidlo: Minimálně 7 dní od ukončení terapie biologickým přípravkem.
• XRT: Nesmí podstoupit XRT během 3 měsíců před vstupem do studie pro kraniospinální ozařování (>24 Gy) nebo ozařování celého těla nebo pokud je vyšší nebo rovné 50 % ozáření pánve; > 8 týdnů pro lokální ozáření primárního nádoru; > 2 týdny pro fokální ozařování pro symptomatická metastatická místa.
• Růstové faktory: Musí být mimo růstový faktor(y) > 1 týden před vstupem do studie (GCSF, GM CSF, erytropoetin).
• Věk: ≤ 21 let.
• Funkce orgánu: Musí mít odpovídající funkci orgánu a funkci kostní dřeně, jak je definováno následujícími parametry:
• Kostní dřeň: periferní ANC > 1 000/µl, hemoglobin > 8 g/dl (může být závislé na transfuzi), krevní destičky > 100 000/µ (nezávislé na transfuzi). (Pacienti s postižením kostní dřeně jsou způsobilí, pokud splňují tato kritéria).
• Jaterní: Bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (IULN), SGPT < 3 x IULN.
• Renální: Normální kreatinin pro věk nebo GFR > 70/ml/min/1,73 m2.
• Srdce: Musí mít normální EKG a echokardiogram se zkrácenou frakcí > 27 % nebo ejekční frakcí > 50 %.
• Plicní: Žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost zátěže a pulzní oxymetrie > 94 % na vzduchu v místnosti, pokud existuje klinická indikace pro stanovení
• Centrální nervový systém: Do tohoto protokolu mohou být zařazeni pacienti bez záchvatové poruchy NEBO pacienti s dobře kontrolovanými záchvatovými poruchami užívající antikonvulziva. Antikonvulziva nesmějí indukovat enzymy (tj. žádné barbituráty, fenytoin, karbamazepin atd., seznam léků, které jsou induktory a inhibitory CYP3A, naleznete v příloze II)
• Informovaný souhlas vysvětlený a podepsaný rodičem/zákonným zástupcem nebo pacientem, pokud je pacientovi ≥ 18 let.
• Pacient musí zahájit terapii do 7 kalendářních dnů od registrace.
• Pacient musí být schopen polykat celé tablety

Kritéria vyloučení:

• Současné užívání jakékoli jiné souběžné protinádorové nebo experimentální lékové terapie.
• Máte nekontrolovanou hypertenzi ≥ 2. stupně
• Anamnéza cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris v předchozích 6 měsících
• Důkaz krvácivé diatézy nebo PT INR > 1,5
• Preexistující koagulopatie
• Velký chirurgický zákrok(y) během předchozích 4 týdnů před zařazením do studie
• Menší chirurgické zákroky do 7 dnů před zařazením do studie
• Anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo nitrobřišního abscesu během předchozích 6 měsíců.
• Vážná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• U pacientů s nádory CNS nebo známými metastázami do CNS, průkaz intrakraniálního nebo intratumorálního krvácení na výchozí MRI získaný během 14 dnů před registrací studie.
• Pokud je na měrce přítomna proteinurie, pacienti jsou vyloučeni, pokud mají > 500 mg bílkovin při 24hodinovém sběru moči.
• Vyžadovat léčbu některým z léků uvedených v Příloze II (Vyjma dexametazonu: Léčba kortikosteroidy je přípustná pouze pro léčbu zvýšeného intrakraniálního tlaku u pacientů s malignitami v CNS nebo pro kompresi míchy. Kortikosteroidy by měly být používány v nejnižší dávce ke kontrole příznaků a pokud je to možné, měly by se vysadit).

Použití antagonistů H2, jako je ranitidin, cimetidin a blokátory protonové pumpy, jako je omeprazol, je přípustné pouze ve spojení s kortikosteroidy při zvýšeném intrakraniálním tlaku nebo při kompresi míchy, protože tyto léky interferují s CYP3A4. Pokud jsou pacientům podávány takové léky, musí být podány nejméně 4 hodiny po užití everolimu.

• Mít nekontrolovanou infekci.
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B a/nebo C nebo pozitivním povrchovým antigenem viru hepatitidy B a protilátkou proti viru hepatitidy C.
• Těhotná. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před vstupem do studie. Účinky everolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Je však známo, že bevacizumab je teratogenní a na zvířecích modelech škodlivý pro vývoj plodu. Kromě toho může bevacizumab změnit vývoj žlutého tělíska a proliferaci endometria, a tím mít negativní vliv na fertilitu. Z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře a bude ze studie vyloučena.
• Kojení. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky everolimem nebo bevacizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.
• Neschopnost nebo neochota účastníka výzkumu nebo zákonného zástupce/zástupce dát písemný informovaný souhlas.