Un ensayo de everolimus y bevacizumab en niños con tumores sólidos recurrentes

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico: Tumor sólido, incluidos los tumores del sistema nervioso central, que es recurrente o refractario a la terapia estándar o para el cual la terapia estándar no está disponible. Todos los participantes de la investigación deben tener un diagnóstico patológico ya sea desde su presentación inicial o en el momento de la recurrencia o progresión. El requisito de verificación histológica puede no aplicarse a los pacientes con glioma del tronco encefálico y glioma de la vía óptica.
• Estado funcional: Karnofsky > 50 % para > 10 años de edad; Lansky > 50% para niños < 10 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Déficits neurológicos. Los pacientes con tumores del SNC deben tener déficits neurológicos estables durante un mínimo de 1 semana antes del ingreso al estudio.
• Esperanza de vida: debe ser mayor a 8 semanas.
• Terapia previa/concurrente: los participantes de la investigación deben haberse recuperado de los efectos agudos del tratamiento anterior y:
• Quimioterapia: no debe haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio (6 semanas si es nitrosurea anterior).
• Trasplante o Rescate de Células Madre: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido 2 meses o más.
• Esteroides: la dosis debe ser estable o disminuir durante al menos una semana antes de comenzar la terapia. La terapia con corticosteroides está permitida solo para el tratamiento del aumento de la presión intracraneal en pacientes con tumores malignos en el SNC o para compresión de la médula espinal. El corticosteroide debe usarse en la dosis más baja para controlar los síntomas y suspenderse si es posible.
• No debe estar recibiendo tacrolimus o ciclosporina
• Agente biológico (antineoplásico): Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico.
• XRT: no debe haber recibido XRT dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio para irradiación craneoespinal (> 24 Gy) o irradiación corporal total o si es mayor o igual al 50% de radiación de la pelvis; > 8 semanas para irradiación local al tumor primario; > 2 semanas para irradiación focal para sitios metastásicos sintomáticos.
• Factores de crecimiento: debe estar fuera de los factores de crecimiento > 1 semana antes del ingreso al estudio (GCSF, GM CSF, eritropoyetina).
• Edad: ≤ 21 años.
• Función de los órganos: debe tener una función adecuada de los órganos y la función de la médula según lo definido por los siguientes parámetros:
• Médula ósea: ANC periférico > 1.000/µl, hemoglobina > 8 g/dl (puede depender de transfusiones), plaquetas > 100.000/µ (independiente de transfusiones). (Los pacientes con compromiso de la médula ósea son elegibles siempre que cumplan con estos criterios).
• Hepático: Bilirrubina < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN), SGPT < 3 x IULN.
• Renal: Creatinina normal para la edad o FG > 70/ml/min/1,73m2.
• Cardíaco: Debe tener ECG y Ecocardiograma normales con fracción de acortamiento > 27% o fracción de eyección > 50%.
• Pulmonar: Sin evidencia de disnea de reposo, sin intolerancia al ejercicio y una pulsioximetría > 94% en aire ambiente, si hay indicación clínica para determinación
• Sistema nervioso central: Los pacientes sin trastorno convulsivo O pacientes con trastorno convulsivo bien controlado que reciben anticonvulsivos pueden inscribirse en este protocolo. Los anticonvulsivos no deben ser inductores de enzimas (es decir, sin barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, etc. Consulte el Apéndice II para obtener una lista de medicamentos que son inductores e inhibidores de CYP3A)
• Consentimiento informado explicado y firmado por el padre/tutor legal o el paciente si el paciente tiene ≥ 18 años.
• El paciente debe comenzar la terapia dentro de los 7 días calendario posteriores al registro.
• El paciente debe poder tragar comprimidos enteros.

Criterio de exclusión:

• Recibir simultáneamente cualquier otro tratamiento farmacológico experimental o anticanceroso concomitante.
• Tiene hipertensión no controlada de grado ≥ 2
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses
• Evidencia de una diátesis hemorrágica o PT INR>1.5
• Coagulopatía preexistente
• Procedimiento(s) quirúrgico(s) mayor(es) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio
• Procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio
• Antecedentes de una fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses.
• Una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza
• En pacientes con tumores del SNC o metástasis conocidas del SNC, evidencia de hemorragia intracraneal o intratumoral en la resonancia magnética inicial obtenida dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio.
• Si hay proteinuria presente en la tira reactiva, los pacientes se excluyen si tienen >500 mg de proteína en la recolección de orina de 24 horas.
• Requerir tratamiento con cualquiera de los medicamentos enumerados en el Apéndice II (Excluyendo la dexametasona: la terapia con corticosteroides está permitida solo para el tratamiento del aumento de la presión intracraneal en pacientes con neoplasias malignas en el SNC o para la compresión de la médula espinal. El corticosteroide debe usarse en la dosis más baja para controlar los síntomas y suspenderse si es posible).

El uso de antagonistas H2 como la ranitidina, la cimetidina y los bloqueadores de la bomba de protones como el omeprazol solo está permitido junto con corticosteroides en caso de aumento de la presión intracraneal o para la compresión de la médula espinal, ya que estos medicamentos interfieren con el CYP3A4. Si los pacientes reciben dichos medicamentos, deben tomarse al menos 4 horas después de la ingesta de everolimus.

• Tiene una infección no controlada.
• Antecedentes de infección por los virus de la hepatitis B y/o C o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos.
• Embarazada. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio. Se desconocen los efectos de everolimus en el feto humano en desarrollo. Sin embargo, se sabe que bevacizumab es teratogénico y perjudicial para el desarrollo fetal en modelos animales. Además, bevacizumab puede alterar el desarrollo del cuerpo lúteo y la proliferación endometrial, lo que tiene un efecto negativo sobre la fertilidad. Por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato y será retirada del estudio.
• Amamantamiento. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con everolimus o bevacizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.
• Incapacidad o falta de voluntad del participante de la investigación o del tutor/representante legal para dar su consentimiento informado por escrito.