Próba ewerolimusu i bewacyzumabu u dzieci z nawracającymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza: Guz lity, w tym guzy ośrodkowego układu nerwowego, nawracający lub oporny na standardową terapię lub dla którego standardowa terapia jest niedostępna. Wszyscy uczestnicy badania muszą mieć diagnozę patologiczną albo od początkowej prezentacji, albo w momencie nawrotu lub progresji. W przypadku pacjentów z glejakiem pnia mózgu i glejakiem szlaku wzrokowego można odstąpić od wymogu weryfikacji histologicznej.
• Status wydajności: Karnofsky > 50% dla > 10 lat; Lansky > 50% dla dzieci < 10 lat. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
• Deficyty neurologiczne. Pacjenci z guzami OUN muszą wykazywać stabilne deficyty neurologiczne przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
• Oczekiwana długość życia: Musi być większa niż 8 tygodni.
• Terapia wcześniejsza/jednoczesna: Uczestnicy badania muszą wyleczyć się z ostrych skutków wcześniejszego leczenia oraz:
• Chemioterapia: nie może otrzymać chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania (6 tygodni, jeśli wcześniej podawano nitrozomocznik).
• Przeszczep lub ratunek komórek macierzystych: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i musi upłynąć co najmniej 2 miesiące.
• Sterydy: Dawka powinna być stabilna lub zmniejszana przez co najmniej tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Terapia kortykosteroidami jest dopuszczalna tylko w leczeniu podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego u pacjentów z nowotworami OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego. Kortykosteroid należy stosować w najmniejszej dawce w celu opanowania objawów i odstawić, jeśli to możliwe.
• Nie wolno przyjmować takrolimusu ani cyklosporyny
• Środek biologiczny (przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym.
• XRT: nie może otrzymać XRT w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania w przypadku napromieniowania czaszkowo-rdzeniowego (>24 Gy) lub napromieniowania całego ciała lub jeśli promieniowanie miednicy jest większe lub równe 50%; > 8 tygodni w przypadku miejscowego napromieniania guza pierwotnego; > 2 tygodnie w przypadku napromieniania ogniskowego w objawowych miejscach przerzutów.
• Czynniki wzrostu: należy odstawić czynnik(i) wzrostu > 1 tydzień przed włączeniem do badania (GCSF, GM CSF, erytropoetyna).
• Wiek: ≤ 21 lat.
• Funkcja narządu: Musi mieć odpowiednią funkcję narządu i szpiku, zgodnie z następującymi parametrami:
• Szpik kostny: obwodowa ANC > 1000/µl, hemoglobina > 8 g/dl (może być zależna od transfuzji), płytki krwi > 100 000/µl (niezależna od transfuzji). (Pacjenci z zajęciem szpiku kostnego kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają te kryteria).
• Wątroba: Bilirubina < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN), SGPT < 3 x IULN.
• Nerki: Kreatynina w normie dla wieku lub GFR > 70/ml/min/1,73m2.
• Serce: Musi mieć prawidłowe EKG i echokardiogram z frakcją skracania > 27% lub frakcją wyrzutową > 50%.
• Płuc: brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku i pulsoksymetria > 94% w powietrzu pokojowym, jeśli istnieją wskazania kliniczne do oznaczenia
• Ośrodkowy układ nerwowy: Pacjenci bez napadów padaczkowych LUB pacjenci z dobrze kontrolowanymi napadami padaczkowymi otrzymujący leki przeciwdrgawkowe mogą zostać włączeni do tego protokołu. Leki przeciwdrgawkowe nie mogą indukować enzymów (tj. barbituranów, fenytoiny, karbamazepiny itp., patrz Załącznik II, aby zapoznać się z listą leków, które są induktorami i inhibitorami CYP3A)
• Świadoma zgoda wyjaśniona i podpisana przez rodzica/opiekuna prawnego lub pacjenta, jeśli pacjent ma ≥ 18 lat.
• Pacjent musi rozpocząć terapię w ciągu 7 dni kalendarzowych od rejestracji.
• Pacjent musi być w stanie połykać całe tabletki

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesne przyjmowanie innych leków przeciwnowotworowych lub eksperymentalnych.
• Mają niekontrolowane nadciśnienie tętnicze stopnia ≥ 2
• Historia udaru, zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub PT INR >1,5
• Istniejąca wcześniej koagulopatia
• Poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• U pacjentów z guzami OUN lub znanymi przerzutami do OUN, dowód krwotoku wewnątrzczaszkowego lub do guza w wyjściowym badaniu MRI uzyskanym w ciągu 14 dni przed rejestracją badania.
• W przypadku obecności białkomoczu w teście paskowym pacjenci są wykluczani, jeśli mają >500 mg białka w 24-godzinnej zbiórce moczu.
• Wymagać leczenia dowolnym lekiem wymienionym w Załączniku II (z wyjątkiem deksametazonu: Terapia kortykosteroidami jest dozwolona tylko w leczeniu zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów z nowotworami złośliwymi OUN lub ucisku rdzenia kręgowego. Kortykosteroid należy stosować w najmniejszej dawce w celu opanowania objawów i odstawić, jeśli to możliwe).

Stosowanie antagonistów receptora H2, takich jak ranitydyna, cymetydyna i blokerów pompy protonowej, takich jak omeprazol, jest dopuszczalne tylko w połączeniu z kortykosteroidami w przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub ucisku rdzenia kręgowego, ponieważ leki te wpływają na CYP3A4. Jeśli pacjentom podaje się takie leki, należy je przyjąć co najmniej 4 godziny po przyjęciu ewerolimusu.

• Mieć niekontrolowaną infekcję.
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie lub obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w wywiadzie.
• W ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. Wpływ ewerolimusu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Wiadomo jednak, że bewacyzumab jest teratogenny i szkodliwy dla rozwoju płodu w modelach zwierzęcych. Ponadto bewacyzumab może zmieniać rozwój ciałka żółtego i proliferację endometrium, co ma negatywny wpływ na płodność. Z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego i zostanie usunięta z badania.
• Karmienie piersią. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ewerolimusem lub bewacyzumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w tym badaniu.
• Niemożność lub niechęć uczestnika badania lub opiekuna prawnego/przedstawiciela do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.