Eine Studie mit Everolimus und Bevacizumab bei Kindern mit wiederkehrenden soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Diagnose: Solider Tumor, einschließlich zentralnervöser Tumoren, der rezidiviert oder auf eine Standardtherapie nicht anspricht oder für den keine Standardtherapie verfügbar ist. Alle Forschungsteilnehmer müssen eine pathologische Diagnose haben, entweder bei ihrer Erstvorstellung oder zum Zeitpunkt des Wiederauftretens oder Fortschreitens. Bei Patienten mit Hirnstammgliomen und Sehbahngliomen kann auf die Anforderung einer histologischen Überprüfung verzichtet werden.
• Leistungsstatus: Karnofsky > 50 % für > 10 Jahre; Lansky > 50 % für Kinder < 10 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.
• Neurologische Defizite. Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens eine Woche vor Studienbeginn stabile neurologische Defizite aufweisen.
• Lebenserwartung: Muss mehr als 8 Wochen betragen.
• Vorherige/gleichzeitige Therapie: Die Forschungsteilnehmer müssen sich von den akuten Auswirkungen der vorherigen Behandlung erholt haben und:
• Chemotherapie: Darf innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitroharnstofftherapie).
• Stammzelltransplantation oder -rettung: Es liegen keine Anzeichen einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung vor und es dürfen mindestens 2 Monate vergangen sein.
• Steroide: Die Dosis sollte vor Beginn der Therapie mindestens eine Woche lang stabil sein oder abnehmen. Eine Kortikosteroidtherapie ist nur zur Behandlung eines erhöhten Hirndrucks bei Patienten mit Malignomen im ZNS oder bei Rückenmarkskompression zulässig. Kortikosteroide sollten in der niedrigsten Dosis zur Symptomkontrolle eingesetzt und wenn möglich abgesetzt werden.
• Darf kein Tacrolimus oder Ciclosporin erhalten
• Biologisches (antineoplastisches) Mittel: Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Mittel.
• XRT: Darf innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn keine XRT zur kraniospinalen Bestrahlung (>24 Gy) oder zur Ganzkörperbestrahlung erhalten haben oder wenn die Bestrahlung des Beckens mindestens 50 % beträgt; > 8 Wochen für lokale Bestrahlung des Primärtumors; > 2 Wochen bei fokaler Bestrahlung symptomatischer Metastasen.
• Wachstumsfaktoren: Wachstumsfaktoren müssen > 1 Woche vor Studienbeginn deaktiviert sein (GCSF, GM CSF, Erythropoetin).
• Alter: ≤ 21 Jahre.
• Organfunktion: Muss über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie durch die folgenden Parameter definiert:
• Knochenmark: periphere ANC > 1.000/µl, Hämoglobin > 8 g/dl (möglicherweise transfusionsabhängig), Blutplättchen > 100.000/µl (transfusionsunabhängig). (Patienten mit Knochenmarksbeteiligung sind teilnahmeberechtigt, sofern sie diese Kriterien erfüllen.)
• Hepatisch: Bilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN), SGPT < 3 x IULN.
• Nieren: Normales Kreatinin für Alter oder GFR > 70/ml/min/1,73 m2.
• Herz: Muss ein normales EKG und Echokardiogramm mit einer Verkürzungsfraktion > 27 % oder einer Ejektionsfraktion > 50 % haben.
• Pulmonal: Keine Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz und eine Pulsoximetrie > 94 % in der Raumluft, wenn eine klinische Indikation für eine Bestimmung vorliegt
• Zentralnervensystem: Patienten ohne Anfallsleiden ODER Patienten mit gut kontrollierten Anfallsleiden, die Antikonvulsiva erhalten, können in dieses Protokoll aufgenommen werden. Antikonvulsiva dürfen keine Enzyme induzieren (d. h. keine Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin usw.; eine Liste der Arzneimittel, die CYP3A induzieren und hemmen, finden Sie in Anhang II).
• Einverständniserklärung, die den Eltern/Erziehungsberechtigten oder dem Patienten erklärt und von diesen unterzeichnet wird, wenn der Patient ≥ 18 Jahre alt ist.
• Der Patient muss innerhalb von 7 Kalendertagen nach der Registrierung mit der Therapie beginnen.
• Der Patient muss in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Sie erhalten gleichzeitig eine andere krebsbekämpfende oder experimentelle medikamentöse Therapie.
• Sie haben eine unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 2
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls, eines Myokardinfarkts oder einer instabilen Angina pectoris in den letzten 6 Monaten
• Hinweise auf eine Blutungsdiathese oder PT INR > 1,5
• Vorbestehende Koagulopathie
• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb der letzten 4 Wochen vor Studieneinschluss
• Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschreibung
• Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb der letzten 6 Monate.
• Eine schwere, nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder ein Knochenbruch
• Bei Patienten mit ZNS-Tumoren oder bekannten ZNS-Metastasen: Nachweis einer intrakraniellen oder intratumoralen Blutung im Basis-MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Studienregistrierung.
• Wenn am Teststreifen eine Proteinurie vorliegt, werden Patienten ausgeschlossen, wenn sie bei der 24-Stunden-Urinsammlung mehr als 500 mg Protein aufweisen.
• Erfordern eine Behandlung mit einem der in Anhang II aufgeführten Medikamente (ausgenommen Dexamethason: Eine Kortikosteroidtherapie ist nur zur Behandlung von erhöhtem Hirndruck bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen des ZNS oder zur Rückenmarkskompression zulässig. Kortikosteroide sollten in der niedrigsten Dosis zur Symptomkontrolle eingesetzt und wenn möglich abgesetzt werden.

Der Einsatz von H2-Antagonisten wie Ranitidin, Cimetidin und Protonenpumpenblockern wie Omeprazol ist nur in Verbindung mit Kortikosteroiden bei erhöhtem Hirndruck oder zur Rückenmarkskompression zulässig, da diese Arzneimittel CYP3A4 beeinträchtigen. Wenn Patienten solche Arzneimittel erhalten, müssen diese mindestens 4 Stunden nach der Einnahme von Everolimus eingenommen werden.

• Eine unkontrollierte Infektion haben.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder C-Virus oder positivem Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Virus-Antikörper.
• Schwanger. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Die Auswirkungen von Everolimus auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Allerdings ist Bevacizumab in Tiermodellen als teratogen und schädlich für die Entwicklung des Fötus bekannt. Darüber hinaus kann Bevacizumab die Entwicklung des Gelbkörpers und die Proliferation des Endometriums verändern und sich dadurch negativ auf die Fruchtbarkeit auswirken. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren und wird aus der Studie ausgeschlossen.
• Stillen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Everolimus oder Bevacizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit des Forschungsteilnehmers oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.