Virkninger af telbivudin og tenofovir disproxil fumarat på kinetikken af ​​hepatitis B virus DNA i kronisk hepatitis B (CHB)

Det primære mål med terapi for kronisk hepatitis B (CHB) er undertrykkelse af viral replikation. Langvarig suppression af serum-HBV-DNA vil sandsynligvis reducere progression til cirrhose og leverdekompensation og mindske risikoen for hepatocellulært karcinom. Konventionel behandling af kronisk hepatitis B er begrænset af lave forekomster af vedvarende hepatitis B-virus-DNA-undertrykkelse og hepatitis B e-antigen (HBeAg) serokonversion, øget hastighed af lægemiddelresistens over for orale midler og dårlig tolerabilitet af interferon.

I øjeblikket er adskillige nukleosid/nukleotidanaloger tilgængelige til behandling af CHB. Typisk fortsættes behandlingen på ubestemt tid, da seponering normalt er forbundet med tilbagefald. De sikkerhedsmæssige konsekvenser af langtidsbehandling er dog stadig ukendte.

Tidligere publicerede undersøgelser med kombinationer (peginterferon alfa-2a + lamivudin) (Marcellin 2004; Lau 2005; Janssen 2005) har vist, at kombinationer er mere potente i HBeAg-tab ved slutningen af ​​doseringen end begge midler anvendt som monoterapi; forskelle uden for behandlingen varede dog ikke ved. Der er endnu ingen behandlingsparadigmer for kombinationsbehandling med to nukleosidanaloger til brug hos behandlingsnaive patienter.

Sammenfattende er der et udækket behov for forbedret anti-HBV-terapi, og der er stadig adskillige kontroverser, såsom behandlingsmuligheder, kombinationsterapiens potentielle rolle kontra monoterapi og optimal behandlingsvarighed, blandt andre. Kliniske forsøg er i gang for at besvare nogle af disse spørgsmål. Denne undersøgelse har til formål at vurdere, hvorvidt kombinationsbehandling med telbuvudin og tenofovir DF har overlegen antiviral effekt sammenlignet med tenofovir DF eller telbuvidin monoterapi. Studiet vil også bestemme sikkerheden af ​​kombinationen af ​​telbivudin og tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med kronisk hepatitis B. Patienter i den immunotolerante fase af CHB vil blive inkluderet i undersøgelsen. Denne fase er karakteriseret for høj viræmi og normale transaminaser. Da disse patienter ikke betragtes som kandidater til CHB-behandling i henhold til internationale retningslinjer (Lok et al 2007), giver afbrydelse af behandlingen efter 12 uger ingen uetiske implikationer.

REFERENCER:

1. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzm S, Akarca US, Cakaloglu Y, Simon C, So TM, Gerken G, de Man RA, Niesters HG, Zondervan P, Hansen B, Schalm SW; HBV 99-01 Studiegruppe; Rotterdam Foundation for Leverforskning. Pegyleret interferon alfa-2b alene eller i kombination med lamivudin til HBeAg-positiv kronisk hepatitis B: et randomiseret forsøg. Lancet. 2005 Jan 8-14;365(9454):123-9.
2. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW, Chang WY, Berg T, Flisiak R, McCloud P, Pluck N; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-positiv kronisk hepatitis B-undersøgelsesgruppe. Peginterferon Alfa-2a, lamivudin og kombinationen for HBeAg-positiv kronisk hepatitis B. N Engl J Med. 30. juni 2005; 352(26):2682-95.
3. Lok AS, McMahon BJ. (2007) Kronisk hepatitis. Hepatology 45(2):507-39.
4. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, Lu ZM, Piratvisuth T, Germanidis G, Yurdaydin C, Diago M, Gurel S, Lai MY, Button P, Pluck N; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-negativ kronisk hepatitis B-undersøgelsesgruppe. Peginterferon alfa-2a alene, lamivudin alene og de to i kombination hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitis B. N Engl J Med. 2004 Sep 16;351(12):1206-17.

Primære mål:

Det primære formål med denne undersøgelse er at karakterisere reduktionen i HBV-DNA-niveau fra baseline til uge 12 af telbivudin plus tenofovir DF kombinationsterapi versus telbivudin eller tenofovir DF monoterapi.

Sekundære mål:

Sekundære formål med undersøgelsen inkluderer at beskrive følgende for telbivudin plus tenofovir DF kombinationsterapi versus telbivudin eller tenofovir DF monoterapi:

1. reduktion i HBV DNA-niveau fra baseline til uge 2, 4 og 8
2. karakterisering af tidlig viral kinetik gennem estimering af forskellige parametre såsom effektivitet af blokering af ny virusproduktion og halveringstider for frie virioner og inficerede heptocytter
3. % patienter, der er PCR-negative i uge 12 (defineret som <25 kopier/ml)
4. % af patienter, der opnår HBeAg-tab og HBeAg-serokonversion i uge 12
5. sikkerhed

Udforskende mål:

1. At udforske HBeAg- og HBsAg-niveauer i løbet af behandlingsperioden som en yderligere potentiel prædiktor for effektivitet.
2. At udforske yderligere potentielle tidlige serologiske og immunologiske markører til forudsigelse af effektivitet eller sikkerhed.