Effetti di telbivudina e tenofovir disproxil fumarato sulla cinetica del DNA del virus dell'epatite B nell'epatite cronica B (CHB)

L'obiettivo primario della terapia per l'epatite cronica B (CHB) è la soppressione della replicazione virale. È probabile che la soppressione a lungo termine dell'HBV DNA sierico riduca la progressione verso la cirrosi e lo scompenso epatico e riduca il rischio di carcinoma epatocellulare. Il trattamento convenzionale dell'epatite B cronica è limitato dai bassi tassi di soppressione prolungata del DNA del virus dell'epatite B e dalla sieroconversione dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg), dall'aumento dei tassi di resistenza ai farmaci per gli agenti orali e dalla scarsa tollerabilità dell'interferone.

Attualmente sono disponibili diversi analoghi nucleosidici/nucleotidici per il trattamento della CHB. In genere, il trattamento viene continuato a tempo indeterminato poiché l'interruzione è solitamente associata a recidiva. Tuttavia, le implicazioni sulla sicurezza relative al trattamento a lungo termine sono ancora sconosciute.

Studi precedentemente pubblicati che utilizzano combinazioni (peginterferone alfa-2a + lamivudina) (Marcellin 2004; Lau 2005; Janssen 2005) hanno mostrato che le combinazioni sono più potenti nella perdita di HBeAg alla fine della somministrazione, rispetto a entrambi gli agenti usati in monoterapia; le differenze al di fuori del trattamento, tuttavia, non persistevano. Non esistono ancora paradigmi di trattamento della terapia di combinazione con due analoghi nucleosidici da utilizzare in pazienti naive al trattamento.

In sintesi, c'è un bisogno insoddisfatto di una migliore terapia anti-HBV e ci sono ancora diverse controversie come le opzioni di trattamento, il potenziale ruolo della terapia di combinazione rispetto alla monoterapia e la durata ottimale della terapia, tra gli altri. Sono in corso studi clinici per rispondere ad alcune di queste domande. Questo studio mira a valutare se la terapia di combinazione con telbuvudina e tenofovir DF abbia o meno un'efficacia antivirale superiore rispetto a tenofovir DF o telbuvidina in monoterapia. Lo studio determinerà anche la sicurezza della combinazione di telbivudina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con epatite cronica B. I pazienti nella fase immunotollerante della CHB saranno inclusi nello studio. Questa fase è caratterizzata da viremia elevata e transaminasi normali. Poiché questi pazienti non sono considerati candidati alla terapia CHB secondo le linee guida internazionali (Lok et al 2007), l'interruzione del trattamento dopo 12 settimane non solleva alcuna implicazione non etica.

RIFERIMENTI:

1. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, Simon C, So TM, Gerken G, de Man RA, Niesters HG, Zondervan P, Hansen B, Schalm SW; Gruppo di studio HBV 99-01; Fondazione di Rotterdam per la ricerca sul fegato. Interferone alfa-2b pegilato da solo o in combinazione con lamivudina per l'epatite cronica B HBeAg-positiva: uno studio randomizzato. Lancetta. 8-14 gennaio 2005; 365 (9454): 123-9.
2. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW, Chang WY, Berg T, Flisiak R, McCloud P, Pluck N; Peginterferone alfa-2a HBeAg-positivo Gruppo di studio sull'epatite cronica B. Peginterferone Alfa-2a, lamivudina e la combinazione per l'epatite cronica HBeAg-positiva B. N Engl J Med. 30 giugno 2005; 352(26):2682-95.
3. Lok AS, McMahon BJ. (2007) Epatite cronica. Epatologia 45(2):507-39.
4. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, Lu ZM, Piratvisuth T, Germanidis G, Yurdaydin C, Diago M, Gurel S, Lai MY, Button P, Pluck N; Gruppo di studio sull'epatite cronica B peginterferone alfa-2a HBeAg-negativo. Peginterferone alfa-2a da solo, lamivudina da sola e i due in combinazione in pazienti con epatite cronica HBeAg-negativa B. N Engl J Med. 2004 16 settembre;351(12):1206-17.

Obiettivi primari:

L'obiettivo primario di questo studio è caratterizzare la riduzione del livello di HBV DNA dal basale alla settimana 12 della terapia di combinazione con telbivudina più tenofovir DF rispetto alla monoterapia con telbivudina o tenofovir DF.

Obiettivi secondari:

Gli obiettivi secondari dello studio includono la descrizione di quanto segue per la terapia di combinazione con telbivudina più tenofovir DF rispetto alla monoterapia con telbivudina o tenofovir DF:

1. riduzione del livello di HBV DNA dal basale alle settimane 2, 4 e 8
2. caratterizzazione della cinetica virale precoce attraverso la stima di vari parametri come l'efficienza nel bloccare la nuova produzione di virus e l'emivita dei virioni liberi e degli eptociti infetti
3. % di pazienti negativi alla PCR alla settimana 12 (definiti come <25 copie/mL)
4. % di pazienti che raggiungono la perdita di HBeAg e la sieroconversione di HBeAg alla settimana 12
5. sicurezza

Obiettivi esplorativi:

1. Esplorare i livelli di HBeAg e HBsAg durante il periodo di trattamento come ulteriore potenziale predittore di efficacia.
2. Esplorare ulteriori potenziali marcatori sierologici e immunologici precoci per la previsione dell'efficacia o della sicurezza.