Effekter av telbivudin og tenofovirdisproksilfumarat på kinetikken til hepatitt B-virus-DNA ved kronisk hepatitt B (CHB)

Det primære målet med terapi for kronisk hepatitt B (CHB) er undertrykkelse av viral replikasjon. Langvarig undertrykkelse av serum HBV-DNA vil sannsynligvis redusere progresjon til skrumplever og leverdekompensasjon og redusere risikoen for hepatocellulært karsinom. Konvensjonell behandling av kronisk hepatitt B er begrenset av lave forekomster av vedvarende hepatitt B-virus-DNA-undertrykkelse og hepatitt B e-antigen (HBeAg) serokonversjon, økende forekomst av medikamentresistens mot orale midler og dårlig tolerabilitet av interferon.

For tiden er flere nukleosid/nukleotidanaloger tilgjengelige for behandling av CHB. Vanligvis fortsetter behandlingen på ubestemt tid siden seponering vanligvis er forbundet med tilbakefall. Imidlertid er sikkerhetsimplikasjonene knyttet til langtidsbehandling fortsatt ukjent.

Tidligere publiserte studier som bruker kombinasjoner (peginterferon alfa-2a + lamivudin) (Marcellin 2004; Lau 2005; Janssen 2005) har vist at kombinasjoner er mer potente i HBeAg-tap ved slutten av doseringen enn begge stoffene brukt som monoterapi; forskjeller utenfor behandling vedvarte imidlertid ikke. Det er foreløpig ingen behandlingsparadigmer for kombinasjonsbehandling med to nukleosidanaloger for bruk hos behandlingsnaive pasienter.

Oppsummert er det et udekket behov for forbedret anti-HBV-behandling, og det er fortsatt flere kontroverser som blant annet behandlingsalternativer, potensiell rolle kombinasjonsterapi versus monoterapi og optimal behandlingsvarighet. Kliniske studier er i gang for å svare på noen av disse spørsmålene. Denne studien tar sikte på å vurdere hvorvidt kombinasjonsbehandling med telbuvudin og tenofovir DF har overlegen antiviral effekt sammenlignet med tenofovir DF eller telbuvidin monoterapi. Studien vil også fastslå sikkerheten til kombinasjonen av telbivudin og tenofovirdisoproksilfumarat hos pasienter med kronisk hepatitt B. Pasienter i den immuntolerante fasen av CHB vil bli inkludert i studien. Denne fasen er karakterisert for høy viremi og normale transaminaser. Siden disse pasientene ikke anses som kandidater for CHB-behandling i henhold til internasjonale retningslinjer (Lok et al 2007), gir ikke seponering av behandlingen etter 12 uker noen uetiske implikasjoner.

REFERANSER:

1. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, Simon C, So TM, Gerken G, de Man RA, Niesters HG, Zondervan P, Hansen B, Schalm SW; HBV 99-01 Studiegruppe; Rotterdam Foundation for leverforskning. Pegylert interferon alfa-2b alene eller i kombinasjon med lamivudin for HBeAg-positiv kronisk hepatitt B: en randomisert studie. Lancet. 2005 Jan 8-14;365(9454):123-9.
2. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW, Chang WY, Berg T, Flisiak R, McCloud P, Pluck N; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-positiv kronisk hepatitt B studiegruppe. Peginterferon Alfa-2a, lamivudin og kombinasjonen for HBeAg-positiv kronisk hepatitt B. N Engl J Med. 30. juni 2005; 352(26):2682-95.
3. Lok AS, McMahon BJ. (2007) Kronisk hepatitt. Hepatology 45(2):507-39.
4. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, Lu ZM, Piratvisuth T, Germanidis G, Yurdaydin C, Diago M, Gurel S, Lai MY, Button P, Pluck N; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-negativ studiegruppe for kronisk hepatitt B. Peginterferon alfa-2a alene, lamivudin alene og de to i kombinasjon hos pasienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitt B. N Engl J Med. 2004 16. september;351(12):1206-17.

Primære mål:

Hovedmålet med denne studien er å karakterisere reduksjonen i HBV-DNA-nivå fra baseline til uke 12 av telbivudin pluss tenofovir DF kombinasjonsbehandling versus telbivudin eller tenofovir DF monoterapi.

Sekundære mål:

Sekundære mål for studien inkluderer å beskrive følgende for telbivudin pluss tenofovir DF kombinasjonsterapi versus telbivudin eller tenofovir DF monoterapi:

1. reduksjon i HBV DNA-nivå fra baseline til uke 2, 4 og 8
2. karakterisering av tidlig viral kinetikk gjennom estimering av ulike parametere som effektivitet for blokkering av ny virusproduksjon, og halveringstider for frie virioner og infiserte heptocytter
3. % pasienter som er PCR-negative ved uke 12 (definert som <25 kopier/ml)
4. % av pasientene som oppnår HBeAg-tap og HBeAg-serokonversjon ved uke 12
5. sikkerhet

Utforskende mål:

1. Å utforske HBeAg- og HBsAg-nivåer over behandlingsperioden som en ekstra potensiell prediktor for effekt.
2. Å utforske ytterligere potensielle tidlige serologiske og immunologiske markører for prediksjon av effekt eller sikkerhet.