Auswirkungen von Telbivudin und Tenofovirdisproxilfumarat auf die Kinetik der Hepatitis-B-Virus-DNA bei chronischer Hepatitis B (CHB)

Das primäre Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis B (CHB) ist die Unterdrückung der Virusreplikation. Eine langfristige Unterdrückung der HBV-DNA im Serum verringert wahrscheinlich das Fortschreiten einer Zirrhose und einer Leberdekompensation und verringert das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms. Die konventionelle Behandlung chronischer Hepatitis B wird durch die geringe Rate an anhaltender DNA-Unterdrückung des Hepatitis-B-Virus und die Serokonversion des Hepatitis-B-e-Antigens (HBeAg), steigende Raten an Arzneimittelresistenzen gegen orale Wirkstoffe und eine schlechte Verträglichkeit von Interferon eingeschränkt.

Derzeit stehen mehrere Nukleosid-/Nukleotidanaloga zur Behandlung von CHB zur Verfügung. Typischerweise wird die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortgesetzt, da ein Absetzen in der Regel mit einem Rückfall verbunden ist. Allerdings sind die Sicherheitsauswirkungen einer Langzeitbehandlung noch unbekannt.

Zuvor veröffentlichte Studien mit Kombinationen (Peginterferon alpha-2a + Lamivudin) (Marcellin 2004; Lau 2005; Janssen 2005) haben gezeigt, dass Kombinationen den HBeAg-Verlust am Ende der Dosierung stärker bewirken als beide Wirkstoffe, die als Monotherapie eingesetzt werden; Unterschiede außerhalb der Behandlung blieben jedoch nicht bestehen. Bisher gibt es keine Behandlungsparadigmen für eine Kombinationstherapie mit zwei Nukleosidanaloga für den Einsatz bei therapienaiven Patienten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein ungedeckter Bedarf an einer verbesserten Anti-HBV-Therapie besteht und es immer noch mehrere Kontroversen gibt, unter anderem hinsichtlich der Behandlungsoptionen, der möglichen Rolle der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie und der optimalen Therapiedauer. Zur Beantwortung einiger dieser Fragen laufen derzeit klinische Studien. Ziel dieser Studie ist es zu beurteilen, ob die Kombinationstherapie mit Telbuvudin und Tenofovir DF im Vergleich zur Monotherapie mit Tenofovir DF oder Telbuvidin eine überlegene antivirale Wirksamkeit aufweist. Die Studie wird auch die Sicherheit der Kombination von Telbivudin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten mit chronischer Hepatitis B bestimmen. Patienten in der immuntoleranten Phase von CHB werden in die Studie einbezogen. Diese Phase ist durch eine hohe Virämie und normale Transaminasen gekennzeichnet. Da diese Patienten nach internationalen Leitlinien nicht als Kandidaten für eine CHB-Therapie gelten (Lok et al. 2007), hat ein Abbruch der Behandlung nach 12 Wochen keine unethischen Konsequenzen.

VERWEISE:

1. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, Simon C, So TM, Gerken G, de Man RA, Niesters HG, Zondervan P, Hansen B, Schalm SW; HBV 99-01-Studiengruppe; Rotterdam-Stiftung für Leberforschung. Pegyliertes Interferon alfa-2b allein oder in Kombination mit Lamivudin bei HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B: eine randomisierte Studie. Lanzette. 2005 8.–14. Januar;365(9454):123–9.
2. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW, Chang WY, Berg T, Flisiak R, McCloud P, Pluck N; Studiengruppe für Peginterferon Alfa-2a HBeAg-positive chronische Hepatitis B. Peginterferon Alfa-2a, Lamivudin und die Kombination bei HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B. N Engl J Med. 30. Juni 2005; 352(26):2682-95.
3. Lok AS, McMahon BJ. (2007) Chronische Hepatitis. Hepatologie 45(2):507-39.
4. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, Lu ZM, Piratvisuth T, Germanidis G, Yurdaydin C, Diago M, Gurel S, Lai MY, Button P, Pluck N; Studiengruppe für Peginterferon Alfa-2a HBeAg-negative chronische Hepatitis B. Peginterferon alfa-2a allein, Lamivudin allein und beide in Kombination bei Patienten mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. N Engl J Med. 16. September 2004;351(12):1206-17.

Hauptziele:

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Verringerung des HBV-DNA-Spiegels vom Ausgangswert bis zur 12. Woche der Kombinationstherapie mit Telbivudin plus Tenofovir DF im Vergleich zur Monotherapie mit Telbivudin oder Tenofovir DF zu charakterisieren.

Sekundäre Ziele:

Zu den sekundären Zielen der Studie gehört die Beschreibung des Folgenden für die Kombinationstherapie mit Telbivudin plus Tenofovir DF im Vergleich zur Monotherapie mit Telbivudin oder Tenofovir DF:

1. Verringerung des HBV-DNA-Spiegels vom Ausgangswert bis zu den Wochen 2, 4 und 8
2. Charakterisierung der frühen Viruskinetik durch Schätzung verschiedener Parameter wie der Effizienz der Blockierung neuer Virusproduktion und der Halbwertszeit freier Virionen und infizierter Heptozyten
3. % Patienten, die in Woche 12 PCR-negativ sind (definiert als <25 Kopien/ml)
4. % der Patienten, die in Woche 12 einen HBeAg-Verlust und eine HBeAg-Serokonversion erreichen
5. Sicherheit

Explorationsziele:

1. Untersuchung der HBeAg- und HBsAg-Spiegel über den Behandlungszeitraum als zusätzlicher potenzieller Prädiktor für die Wirksamkeit.
2. Untersuchung zusätzlicher potenzieller früher serologischer und immunologischer Marker zur Vorhersage der Wirksamkeit oder Sicherheit.