Kemoradiation +Gemcitabin +Kontinuerlig 5-FU (Fluorouracil) efterfulgt af højdosis brachyterapi/stereotaktisk strålingsboost ved lokalt avanceret intra/ekstrahepatisk kolangiokarcinom

Cholangiocarcinom er en ualmindelig tumor, der opstår fra galdevejene. Det kan stratificeres i to kategorier baseret på placering, intrahepatisk og ekstrahepatisk. I USA diagnosticeres cirka 4.000-5.000 tilfælde af kolangiocarcinom hvert år. Den mest almindelige placering er ved bifurkationen af ​​den fælles leverkanal og er klassificeret som ekstrahepatisk, også kendt som en Klatskin-tumor. Ca. 60-80% af tumorerne findes på denne perihilære placering. En historie med primær skleroserende cholangitis giver 10 % livstidsrisiko for at udvikle cholangiocarcinom. Andre kendte risikofaktorer omfatter colitis ulcerosa, leverslyngeangreb, hepatolithiasis, thorotrast-eksponering og koledokale cyster. Kolecystektomi mindsker risikoen. De fleste patienter er lymfeknudepositive ved diagnosen, nærmer sig 55-60 %, og mindre end halvdelen er resektable ved diagnosen.

På grund af tumorens sjældne natur er der begrænsede prospektive forsøg, der behandler rollerne for kirurgi, kemoterapi (CT) og strålebehandling (RT) i behandlingen af ​​cholangiocarcinom. På trods af fremskridt inden for kirurgiske og strålebehandlingsteknikker forbliver prognosen for cholangiocarcinom dyster. Historisk set er overlevelsen dårlig med en 0-10 % 5-års overlevelse. I de senere år forventes en median overlevelse på 2-15 måneder. Patienter, der er i stand til at gennemgå kirurgisk resektion ved diagnosen, har længere overlevelse på cirka 20-24 måneder. Nylige undersøgelser inden for neoadjuverende kemoradiation efterfulgt af ortotopisk levertransplantation i en udvalgt gruppe patienter rapporterer lovende resultater med 1-, 3- og 5-års samlet overlevelse på henholdsvis 92%, 82% og 82%. Selvom denne tilgang kan være passende for udvalgte patienter, nemlig yngre patienter med små tumorer, ingen eller begrænset knudepåvirkning og ingen indkapsling af den store vaskulatur, vil størstedelen af ​​patienter med cholangiocarcinom præsentere sig med uoperabel sygdom ved initial diagnose, ofte pga. nodal involvering.

Kemoterapi Kemoterapiens (CT) rolle ved cholangiocarcinom er ikke blevet fastslået. De fleste kemoterapiforsøg har været små fase II-forsøg med en enkelt institution, og der har ikke været nogen store prospektive randomiserede forsøg. Derudover omfatter de fleste kemoterapiforsøg patienter med intrahepatiske, ekstrahepatiske og galdeblærecarcinomer, såvel som patienter med lokalt fremskreden og metastatisk sygdom. Svarprocenter har varieret fra 0-40 % uden fuldstændige remissioner. Det mest omfattende undersøgte CT-middel har været 5-fluorouracil (5-FU), som har skuffende responsrater på 9 % som enkeltstof. Responsraterne blev ikke forbedret ved tilsætning af streptozotocin eller methyl-CCNU (Semustine) til 5-FU i et randomiseret forsøg udført af Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).6 Flere kombinations-CT-regimer er blevet undersøgt i små kliniske forsøg, og ingen har vist en overlevelsesfordel.

Gemcitabin har vist noget lovende som et potentielt kemoterapeutisk middel i behandlingen af ​​cholangiocarcinom. En retrospektiv multicenteranalyse fra Japan, der undersøgte et væld af forskellige CT-regimer hos patienter med intrahepatiske, ekstrahepatiske eller galdeblærekarcinomer rapporterede, at gemcitabin var den mest effektive behandling med en reduktion i dødeligheden på omkring 50 %.7 Otteoghalvtreds patienter af de 413 identificerede i denne undersøgelse blev behandlet med gemcitabin, 6,9 % viste delvis respons, 50 % forblev stabil, og 39,7 % udviklede sig trods behandling. Median overlevelse var 8,05 måneder med et hazard ratio (HR) på 0,50 (95 % konfidensinterval 0,35-0,72). Seksten ud af de 58 patienter behandlet med gemcitabin havde ekstrahepatisk kolangiocarcinom. I adskillige fase II-forsøg med gemcitabin som enkeltstof har responsraterne varieret fra 6-30 %, hvor mere end 50 % af de behandlede patienter har enten delvist respons eller stabil sygdom. 7-12 Median overlevelse (MS) har varieret fra 6,5-14 måneder i disse forsøg. I 2008 blev retningslinjer for CT i galdevejskræft offentliggjort i Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery.13 Syv forsøg med gemcitabin som et enkelt middel blev identificeret, med responsrater fra 0-36% og MS varierende fra 4,6-14 måneder. I denne artikel blev brugen af ​​gemcitabin til ikke-operable kræftformer i galdevejene givet et anbefalingsniveau C1, hvilket betyder, at det kan overvejes at bruge det, selv om der mangler høj evidens.13

Kombinationen af ​​5-FU eller dets orale analoge capecitabin og gemcitabin kemoterapi alene (uden stråling) i den avancerede metastatiske indstilling har forbedret responsrater og median overordnet overlevelse fra omkring 10 % eller 6,1 måneder til henholdsvis 10-36 % og 9,7 til 14 måneder .13a Baseret på disse data skulle det sandsynligvis have synergi, hvis begge midler gives samtidig med ekstern stråle RT. Kombinationen af ​​kontinuerlig 5-FU og gemcitabin med ekstern strålestråling i lokalt fremskreden pancreascancer har vist sig at være sikker og resulterede i et fuldstændigt respons hos 2 patienter (6,3 %), et delvist respons hos 18 patienter (56,3 %), med en samlet svarprocent på 62,5 % 13b. Baseret på disse data og den tilsvarende dosis af ekstern RT-terapi forekommer det rimeligt og sikkert at kombinere de to midler 5-FU og gemcitabin med RT ved fremskreden kolangiocarcinom. Vi valgte at bruge 5-FU i stedet for oral capecitabin på grund af lejlighedsvise problemer med at opnå receptdækning for dette dyrere alternativ og de tidligere tilgængelige sikkerhedsdata og vores egen institutionelle erfaring med at bruge 5-FU og gemcitabin i kombination med RT til cancer i bugspytkirtlen.

Stråleterapi Data for brug af strålebehandling (RT) alene i forbindelse med uoperabel sygdom er sparsomme. I en rapport fra Johns Hopkins blev i alt 23 patienter behandlet med et kirurgisk indgreb efterfulgt af RT.14 Fuldstændig resektion blev udført hos 14 af disse patienter og palliativ stenting i 9. Postoperative RT-doser varierende fra 45-63 Gy leveret af eksternt strålebehandling (EBRT) efterfulgt af brachyterapi boost eller EBRT med cone down boost. RT havde ingen effekt på den samlede overlevelse af patienter, der havde gennemgået fuldstændig resektion, eller på patienter, der blev behandlet med palliativ hensigt. Det skal bemærkes, at ingen af ​​patienterne i denne undersøgelse blev behandlet med samtidig kemoterapi. Undergruppen af ​​patienter, der blev stentet og derefter behandlet med palliativ RT, gælder for vores nuværende undersøgelsesgruppe, og i denne undergruppe af patienter var der ingen overlevelsesfordel for RT alene.

Kemoterapi og strålebehandling På grund af succesen med kombineret CT og RT i andre gastrointestinale kræftformer, og de mislykkede forsøg på CT og RT alene, er multimodalitetsbehandling blevet anvendt til cholangiocarcinom. Der er begrænsede data om brugen af ​​EBRT i kombination med 5-FU specifikt til ekstrahepatisk kolangiocarcinom. I en retrospektiv gennemgang så Kim et al på ≥40 Gy EBRT med samtidig bolus 5-FU (500mg/m2) i de første 3 dage af hver af to ugers stråling, efterfulgt af månedlig vedligeholdelseskemo med 5-FU i én. år.15 Fireogfirs patienter blev inkluderet, hvoraf 72 havde en total total resektion (47 negative marginer, 25 mikroskopisk positive marginer), og de resterende 12 havde palliative procedurer før kemoradiationen. 5-års overlevelsen var 31%. Selvom dette forsøg specifikt så på postoperativ kemoradioterapi, ville den undergruppe af patienter, der ikke gennemgik en total resektion, gælde for vores undersøgelsespopulation. Den 5-årige aktuarmæssige overlevelse var 14 % samlet for denne undergruppe.