Chemioradioterapia + gemcitabina + 5-FU (fluorouracile) continua seguita da brachiterapia ad alte dosi/boost di radiazioni stereotassiche nel colangiocarcinoma intra/extraepatico localmente avanzato

Il colangiocarcinoma è un raro tumore che origina dalle vie biliari. Può essere stratificato in due categorie in base alla localizzazione, intraepatica ed extraepatica. Negli Stati Uniti, ogni anno vengono diagnosticati circa 4.000-5.000 casi di colangiocarcinoma. La posizione più comune è alla biforcazione del dotto epatico comune ed è classificata come extraepatica, nota anche come tumore di Klatskin. Circa il 60-80% dei tumori si trova in questa posizione perilare. Una storia di colangite sclerosante primitiva conferisce il 10% di rischio per tutta la vita di sviluppare colangiocarcinoma. Altri fattori di rischio noti includono la colite ulcerosa, le infestazioni di trematodi epatici, l'epatolitiasi, l'esposizione al torotrasto e le cisti del coledoco. La colecistectomia riduce il rischio. La maggior parte dei pazienti presenta linfonodi positivi alla diagnosi, circa il 55-60%, e meno della metà sono resecabili alla diagnosi.

A causa della natura rara del tumore, esistono studi prospettici limitati che affrontano i ruoli della chirurgia, della chemioterapia (TC) e della radioterapia (RT) nel trattamento del colangiocarcinoma. Nonostante i progressi nelle tecniche chirurgiche e radioterapiche, la prognosi del colangiocarcinoma rimane infausta. Storicamente, la sopravvivenza è scarsa con una sopravvivenza a 5 anni dello 0-10%. Negli anni più recenti si prevede una sopravvivenza mediana di 2-15 mesi. I pazienti che possono essere sottoposti a resezione chirurgica alla diagnosi hanno una sopravvivenza più lunga di circa 20-24 mesi. Recenti indagini nell'area della chemioradioterapia neoadiuvante seguita da trapianto di fegato ortotopico in un gruppo selezionato di pazienti riportano risultati promettenti, con una sopravvivenza globale a 1, 3 e 5 anni del 92%, 82% e 82%, rispettivamente. Sebbene questo approccio possa essere appropriato per pazienti selezionati, vale a dire pazienti più giovani con piccoli tumori, coinvolgimento linfonodale assente o limitato e nessun rivestimento del sistema vascolare principale, la maggior parte dei pazienti che si presentano con colangiocarcinoma presenterà una malattia non resecabile alla diagnosi iniziale, spesso a causa di coinvolgimento nodale.

Chemioterapia Il ruolo della chemioterapia (CT) nel colangiocarcinoma non è stato stabilito. La maggior parte degli studi di chemioterapia sono stati piccoli studi di fase II a singola istituzione e non ci sono stati grandi studi prospettici randomizzati. Inoltre, la maggior parte degli studi di chemioterapia include pazienti con carcinomi intraepatici, extraepatici e della cistifellea, nonché pazienti con malattia localmente avanzata e metastatica. I tassi di risposta variavano dallo 0 al 40% senza remissioni complete. L'agente CT più ampiamente studiato è stato il 5-fluorouracile (5-FU), che ha tassi di risposta deludenti del 9% come singolo agente. I tassi di risposta non sono stati migliorati dall'aggiunta di streptozotocina o metil-CCNU (semustina) al 5-FU in uno studio randomizzato condotto dall'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).6 I regimi CT a combinazione multipla sono stati studiati in piccoli studi clinici e nessuno ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza.

La gemcitabina ha mostrato qualche promessa come potenziale agente chemioterapico nel trattamento del colangiocarcinoma. Un'analisi retrospettiva multicentrica condotta in Giappone che ha esaminato una moltitudine di diversi regimi CT in pazienti con carcinomi intraepatici, extraepatici o della cistifellea ha riportato che la gemcitabina era il trattamento più efficace, con una riduzione della mortalità di circa il 50%.7 Cinquantotto pazienti dei 413 identificati in questo studio sono stati trattati con gemcitabina, il 6,9% ha mostrato una risposta parziale, il 50% è rimasto stabile e il 39,7% è progredito nonostante la terapia. La sopravvivenza mediana è stata di 8,05 mesi con un rapporto di rischio (HR) di 0,50 (intervallo di confidenza al 95% 0,35-0,72). Sedici dei 58 pazienti trattati con gemcitabina presentavano colangiocarcinoma extraepatico. In numerosi studi di fase II sulla gemcitabina come agente singolo, i tassi di risposta sono stati compresi tra il 6 e il 30%, con oltre il 50% dei pazienti trattati che hanno avuto una risposta parziale o una malattia stabile. 7-12 In questi studi la sopravvivenza mediana (SM) variava da 6,5 ​​a 14 mesi. Nel 2008, le linee guida per la TC nei tumori delle vie biliari sono state pubblicate nel Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery.13 Sono stati identificati sette studi che utilizzavano la gemcitabina come singolo agente, con tassi di risposta compresi tra 0 e 36% e SM compresi tra 4,6 e 14 mesi. In questo articolo all'uso della gemcitabina nei tumori non resecabili delle vie biliari è stato assegnato un livello di raccomandazione C1, il che significa che il suo uso può essere preso in considerazione, sebbene manchino prove di alto livello.13

La combinazione di 5-FU o del suo analogo orale capecitabina e gemcitabina chemioterapia da sola (senza radiazioni) nel contesto metastatico avanzato ha migliorato i tassi di risposta e la sopravvivenza globale mediana rispettivamente da circa il 10% o 6,1 mesi al 10-36% e da 9,7 a 14 mesi .13a Sulla base di questi dati, probabilmente dovrebbe esserci sinergia se entrambi gli agenti vengono somministrati in concomitanza con la RT a fascio esterno. La combinazione di 5-FU continuo e gemcitabina con radioterapia esterna nel carcinoma pancreatico localmente avanzato si è dimostrata sicura e ha determinato una risposta completa in 2 pazienti (6,3%), una risposta parziale in 18 pazienti (56,3%), con un tasso complessivo di tutte le risposte del 62,5% 13b. Sulla base di questi dati e della dose simile della terapia RT esterna sembra ragionevole e sicuro combinare i due agenti 5-FU e gemcitabina con RT nel colangiocarcinoma avanzato. Abbiamo scelto di utilizzare 5-FU piuttosto che capecitabina orale a causa di problemi occasionali nell'ottenere la copertura della prescrizione per questa alternativa più costosa e dei precedenti dati di sicurezza disponibili e della nostra esperienza istituzionale utilizzando la combinazione di 5-FU e gemcitabina con RT per il cancro del pancreas.

Radioterapia I dati per l'uso della sola radioterapia (RT) nel contesto di una malattia non resecabile sono scarsi. In un rapporto della Johns Hopkins, un totale di 23 pazienti è stato trattato con una procedura chirurgica seguita da RT.14 La resezione completa è stata eseguita in 14 di questi pazienti e lo stenting palliativo per 9. Dosi di RT postoperatoria comprese tra 45 e 63 Gy erogate da radioterapia a fascio (EBRT) seguita da potenziamento della brachiterapia o EBRT con cono verso il basso. La RT non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza globale dei pazienti sottoposti a resezione completa o sui pazienti trattati con intento palliativo. Da notare che nessuno dei pazienti in questo studio è stato trattato con chemioterapia concomitante. Il sottogruppo di pazienti sottoposti a stent e poi trattati con RT palliativa si applica al nostro attuale gruppo di studio sperimentale e in questo sottogruppo di pazienti non vi è stato alcun beneficio in termini di sopravvivenza per la sola RT.

Chemioterapia e radioterapia A causa del successo della combinazione di TC e RT in altri tumori gastrointestinali e dei tentativi infruttuosi di TC e RT da sole, il trattamento multimodale è stato applicato al colangiocarcinoma. Esistono dati limitati sull'uso di EBRT in combinazione con 5-FU specifico per il colangiocarcinoma extraepatico. In una revisione retrospettiva, Kim et al hanno esaminato ≥40 Gy EBRT con bolo concomitante di 5-FU (500 mg/m2) per i primi 3 giorni di ciascuna delle due settimane di radiazioni, seguito da chemio mensile di mantenimento con 5-FU per una anno.15 Sono stati inclusi ottantaquattro pazienti, di cui 72 avevano una resezione totale lorda (47 margini negativi, 25 margini microscopicamente positivi) e i restanti 12 avevano procedure palliative prima della chemioradioterapia. La sopravvivenza a 5 anni è stata del 31%. Sebbene questo studio esaminasse specificamente la chemioradioterapia postoperatoria, il sottogruppo di pazienti che non sono stati sottoposti a resezione totale grossolana si applicherebbe alla nostra popolazione di studio. La sopravvivenza attuariale a 5 anni è stata complessivamente del 14% per questo sottogruppo.