Quimiorradiação + Gemcitabina + 5-FU (Fluorouracil) Contínuo Seguido de Braquiterapia de Alta Dose/Reforço de Radiação Estereotáxica em Colangiocarcinoma Intra/Extra-hepático Localmente Avançado

O colangiocarcinoma é um tumor incomum com origem no trato biliar. Pode ser estratificada em duas categorias com base na localização, intra-hepática e extra-hepática. Nos Estados Unidos, aproximadamente 4.000-5.000 casos de colangiocarcinoma são diagnosticados a cada ano. A localização mais comum é na bifurcação do ducto hepático comum e é classificada como extra-hepática, também conhecida como tumor de Klatskin. Aproximadamente 60-80% dos tumores são encontrados nesta localização peri-hilar. Uma história de colangite esclerosante primária confere 10% de risco ao longo da vida de desenvolver colangiocarcinoma. Outros fatores de risco conhecidos incluem colite ulcerativa, infestações por trematódeos hepáticos, hepatolitíase, exposição a torotraste e cistos de colédoco. A colecistectomia diminui o risco. A maioria dos pacientes apresenta linfonodo positivo no momento do diagnóstico, aproximando-se de 55-60%, e menos da metade é ressecável no momento do diagnóstico.

Devido à natureza rara do tumor, existem estudos prospectivos limitados abordando os papéis da cirurgia, quimioterapia (CT) e radioterapia (RT) no tratamento do colangiocarcinoma. Apesar dos avanços nas técnicas cirúrgicas e de radioterapia, o prognóstico do colangiocarcinoma permanece sombrio. Historicamente, a sobrevida é pobre com uma sobrevida de 5 anos de 0-10%. Nos anos mais recentes, espera-se uma sobrevida média de 2 a 15 meses. Os pacientes que podem ser submetidos à ressecção cirúrgica no momento do diagnóstico têm sobrevida mais longa de aproximadamente 20-24 meses. Investigações recentes na área de quimioradioterapia neoadjuvante seguida de transplante ortotópico de fígado em um grupo seleto de pacientes relatam resultados promissores, com sobrevida global de 1, 3 e 5 anos de 92%, 82% e 82%, respectivamente. Embora essa abordagem possa ser apropriada para pacientes selecionados, ou seja, pacientes mais jovens com tumores pequenos, envolvimento nodal limitado ou sem envolvimento da vasculatura principal, a maioria dos pacientes que apresentam colangiocarcinoma apresentará doença irressecável no diagnóstico inicial, muitas vezes devido a envolvimento nodal.

Quimioterapia O papel da quimioterapia (QT) no colangiocarcinoma não foi estabelecido. A maioria dos ensaios de quimioterapia foram pequenos ensaios de fase II de uma única instituição, e não houve grandes ensaios prospectivos randomizados. Além disso, a maioria dos ensaios de quimioterapia inclui pacientes com carcinomas intra-hepáticos, extra-hepáticos e da vesícula biliar, bem como pacientes com doença localmente avançada e metastática. As taxas de resposta variaram de 0 a 40%, sem remissões completas. O agente CT mais extensivamente investigado foi o 5-fluorouracil (5-FU), que apresenta taxas de resposta decepcionantes de 9% como agente único. As taxas de resposta não melhoraram com a adição de estreptozotocina ou metil-CCNU (Semustine) ao 5-FU em um estudo randomizado realizado pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).6 Múltiplos regimes de combinação de TC foram investigados em pequenos ensaios clínicos e nenhum demonstrou benefício na sobrevida.

A gemcitabina tem se mostrado promissora como potencial agente quimioterapêutico no tratamento do colangiocarcinoma. Uma análise retrospectiva multicêntrica do Japão examinando uma variedade de diferentes regimes de TC em pacientes com carcinomas intra-hepáticos, extra-hepáticos ou da vesícula biliar relatou que a gencitabina foi o tratamento mais eficaz, com redução da mortalidade em cerca de 50%.7 Cinquenta e oito pacientes dos 413 identificados neste estudo foram tratados com gencitabina, 6,9% apresentaram resposta parcial, 50% permaneceram estáveis ​​e 39,7% progrediram apesar da terapia. A sobrevida mediana foi de 8,05 meses com uma taxa de risco (HR) de 0,50 (intervalo de confiança de 95% 0,35-0,72). Dezesseis dos 58 pacientes tratados com gencitabina apresentavam colangiocarcinoma extra-hepático. Em numerosos estudos de fase II de gencitabina como agente único, as taxas de resposta variaram de 6 a 30%, com mais de 50% dos pacientes tratados tendo uma resposta parcial ou doença estável. 7-12 A sobrevida média (MS) variou de 6,5 a 14 meses nesses ensaios. Em 2008, as diretrizes para TC em cânceres do trato biliar foram publicadas no Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery.13 Foram identificados sete estudos usando gencitabina como agente único, com taxas de resposta variando de 0-36% e MS variando de 4,6-14 meses. Neste artigo, o uso de gencitabina em cânceres irressecáveis ​​do trato biliar recebeu um nível de recomendação C1, o que significa que seu uso pode ser considerado, embora haja falta de evidências de alto nível.13

A combinação de 5-FU ou seu análogo oral de capecitabina e quimioterapia com gencitabina sozinha (sem radiação) no cenário metastático avançado melhorou as taxas de resposta e a sobrevida global mediana de cerca de 10% ou 6,1 meses para 10-36% e 9,7 a 14 meses, respectivamente .13a Com base nesses dados, provavelmente deve haver sinergia se ambos os agentes forem administrados simultaneamente com RT de feixe externo. A combinação de 5-FU contínuo e gencitabina com radiação externa no câncer pancreático localmente avançado demonstrou ser segura e resultou em resposta completa em 2 pacientes (6,3%), resposta parcial em 18 pacientes (56,3%), com uma taxa geral de todas as respostas de 62,5% 13b. Com base nesses dados e na dose semelhante de terapia de RT externa, parece razoável e seguro combinar os dois agentes 5-FU e gencitabina com RT em colangiocarcinoma avançado. Optamos por usar 5-FU em vez de capecitabina oral devido a problemas ocasionais na obtenção de cobertura de prescrição para essa alternativa mais cara e aos dados de segurança disponíveis anteriormente e à nossa própria experiência institucional usando a combinação de 5-FU e gencitabina com RT para câncer pancreático.

Radioterapia Os dados para o uso de radioterapia (RT) isoladamente no cenário de doença irressecável são escassos. Em um relatório da Johns Hopkins, um total de 23 pacientes foram tratados com um procedimento cirúrgico seguido de RT.14 A ressecção completa foi realizada em 14 desses pacientes e stent paliativo em 9. Doses de RT pós-operatória variando de 45-63 Gy administradas por radioterapia de feixe (EBRT) seguida de reforço de braquiterapia ou EBRT com reforço de cone down. A RT não teve efeito na sobrevida global de pacientes submetidos à ressecção completa ou em pacientes tratados com intenção paliativa. É digno de nota que nenhum dos pacientes neste estudo foi tratado com quimioterapia concomitante. O subgrupo de pacientes com stent e depois tratados com RT paliativa se aplica ao nosso atual grupo de estudo investigativo e, nesse subgrupo de pacientes, não houve benefício de sobrevida apenas para RT.

Quimioterapia e radioterapia Devido ao sucesso da combinação de TC e RT em outros cânceres gastrointestinais e das tentativas malsucedidas de TC e RT isoladas, o tratamento multimodal tem sido aplicado ao colangiocarcinoma. Existem dados limitados sobre o uso de EBRT em combinação com 5-FU especificamente para colangiocarcinoma extra-hepático. Em uma revisão retrospectiva, Kim et al analisaram ≥40 Gy EBRT com bolus concomitante de 5-FU (500mg/m2) nos primeiros 3 dias de cada uma das duas semanas de radiação, seguido por quimioterapia de manutenção mensal com 5-FU por um ano.15 Oitenta e quatro pacientes foram incluídos, dos quais 72 tiveram uma ressecção total grosseira (47 margens negativas, 25 margens microscopicamente positivas) e os 12 restantes tiveram procedimentos paliativos antes da quimiorradiação. A sobrevida em 5 anos foi de 31%. Embora este estudo estivesse especificamente analisando a quimiorradioterapia pós-operatória, o subconjunto de pacientes que não foram submetidos à ressecção total bruta se aplicaria à nossa população de estudo. A sobrevida atuarial em 5 anos foi de 14% no geral para este subgrupo.