Kjemoradiasjon +Gemcitabin +Kontinuerlig 5-FU (Fluorouracil) etterfulgt av høydose brakyterapi/stereotaktisk strålingsforsterkning ved lokalt avansert intra-/ekstrahepatisk kolangiokarsinom

Cholangiocarcinoma er en uvanlig svulst som oppstår fra galleveiene. Det kan stratifiseres i to kategorier basert på plassering, intrahepatisk og ekstrahepatisk. I USA diagnostiseres omtrent 4000-5000 tilfeller av kolangiokarsinom hvert år. Den vanligste plasseringen er ved bifurkasjonen av den vanlige leverkanalen og er klassifisert som ekstrahepatisk, også kjent som en Klatskin-svulst. Omtrent 60-80 % av svulstene finnes på dette perihilære stedet. En historie med primær skleroserende kolangitt gir 10 % livstidsrisiko for å utvikle kolangiokarsinom. Andre kjente risikofaktorer inkluderer ulcerøs kolitt, leverslyngeangrep, hepatolithiasis, thorotrast-eksponering og koledokale cyster. Kolecystektomi reduserer risikoen. De fleste pasienter er lymfeknutepositive ved diagnose, nærmer seg 55-60 %, og mindre enn halvparten er resektable ved diagnose.

På grunn av svulstens sjeldne natur, er det begrensede prospektive studier som tar for seg rollene for kirurgi, kjemoterapi (CT) og strålebehandling (RT) i behandlingen av kolangiokarsinom. Til tross for fremskritt innen kirurgiske og strålebehandlingsteknikker, er prognosen for kolangiokarsinom fortsatt dårlig. Historisk sett er overlevelsen dårlig med 0-10 % 5-års overlevelse. I de senere år forventes en median overlevelse på 2-15 måneder. Pasienter som er i stand til å gjennomgå kirurgisk reseksjon ved diagnose har lengre overlevelse på ca. 20-24 måneder. Nyere undersøkelser innen området neoadjuvant kjemoradiasjon etterfulgt av ortotopisk levertransplantasjon i en utvalgt gruppe pasienter rapporterer lovende resultater, med 1-, 3- og 5-års total overlevelse på henholdsvis 92 %, 82 % og 82 %. Selv om denne tilnærmingen kan være hensiktsmessig for utvalgte pasienter, nemlig yngre pasienter med små svulster, ingen eller begrenset nodal involvering og ingen innkapsling av hovedvaskulaturen, vil flertallet av pasienter som presenterer med kolangiokarsinom presentere seg med uopererbar sykdom ved initial diagnose, ofte pga. nodal involvering.

Kjemoterapi Rollen til kjemoterapi (CT) ved kolangiokarsinom er ikke fastslått. De fleste cellegiftstudier har vært små fase II-studier med enkeltinstitusjoner, og det har ikke vært noen store prospektive randomiserte studier. I tillegg inkluderer de fleste kjemoterapistudier pasienter med intrahepatisk, ekstrahepatisk og galleblærekarsinomer, samt pasienter med lokalt avansert og metastatisk sykdom. Svarprosentene har variert fra 0-40 % uten fullstendige remisjoner. Det mest omfattende undersøkte CT-midlet har vært 5-fluorouracil (5-FU), som har skuffende responsrater på 9 % som enkeltmiddel. Responsratene ble ikke forbedret ved tilsetning av streptozotocin eller metyl-CCNU (Semustine) til 5-FU i en randomisert studie utført av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).6 Flere kombinasjons-CT-regimer har blitt undersøkt i små kliniske studier, og ingen har vist en overlevelsesfordel.

Gemcitabin har vist noe lovende som et potensielt kjemoterapeutisk middel i behandlingen av kolangiokarsinom. En retrospektiv multisenteranalyse fra Japan som undersøkte en rekke forskjellige CT-regimer hos pasienter med intrahepatiske, ekstrahepatiske eller galleblærekarsinomer rapporterte at gemcitabin var den mest effektive behandlingen, med en reduksjon i dødelighet med omtrent 50 %.7 Femtiåtte pasienter av de 413 identifiserte i denne studien ble behandlet med gemcitabin, 6,9 % viste delvis respons, 50 % forble stabil og 39,7 % progredierte til tross for behandling. Median overlevelse var 8,05 måneder med en hazard ratio (HR) på 0,50 (95 % konfidensintervall 0,35-0,72). Seksten av de 58 pasientene behandlet med gemcitabin hadde ekstrahepatisk kolangiokarsinom. I en rekke fase II-studier med gemcitabin som enkeltmiddel, har responsratene variert fra 6-30 %, med mer enn 50 % av behandlede pasienter som har enten delvis respons eller stabil sykdom. 7-12 Median overlevelse (MS) har variert fra 6,5-14 måneder i disse forsøkene. I 2008 ble retningslinjer for CT ved galleveiskreft publisert i Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery.13 Syv studier med gemcitabin som enkeltmiddel ble identifisert, med responsrater fra 0-36 % og MS fra 4,6-14 måneder. I denne artikkelen ble bruken av gemcitabin ved uoperable kreft i galleveiene gitt et anbefalingsnivå C1, noe som betyr at bruken kan vurderes, selv om det er mangel på bevis på høyt nivå.13

Kombinasjonen av 5-FU eller dets orale analoge kapecitabin og gemcitabin kjemoterapi alene (uten stråling) i avanserte metastatiske omgivelser har forbedret responsrater og median total overlevelse fra rundt 10 % eller 6,1 måneder til henholdsvis 10–36 % og 9,7 til 14 måneder. .13a Basert på disse dataene vil det sannsynligvis ha synergi hvis begge midlene gis samtidig med ekstern stråle RT. Kombinasjonen av kontinuerlig 5-FU og gemcitabin med ekstern strålestråling ved lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen har vist seg å være trygg og resulterte i en fullstendig respons hos 2 pasienter (6,3 %), en delvis respons hos 18 pasienter (56,3 %), med en total svarprosent på 62,5 % 13b. Basert på disse dataene og tilsvarende dose av ekstern RT-behandling virker det rimelig og trygt å kombinere de to midlene 5-FU og gemcitabin med RT ved avansert kolangiokarsinom. Vi valgte å bruke 5-FU i stedet for oral capecitabin på grunn av sporadiske problemer med å få reseptdekning for dette dyrere alternativet og tidligere tilgjengelige sikkerhetsdata og vår egen institusjonelle erfaring med bruk av 5-FU og gemcitabin kombinasjon med RT for kreft i bukspyttkjertelen.

Stråleterapi Det er sparsomt med data for bruk av strålebehandling (RT) alene i sammenheng med uopererbar sykdom. I en rapport fra Johns Hopkins ble totalt 23 pasienter behandlet med en kirurgisk prosedyre etterfulgt av RT.14 Fullstendig reseksjon ble utført hos 14 av disse pasientene og palliativ stenting for 9. Postoperative RT-doser fra 45-63 Gy levert av eksternt strålebehandling (EBRT) etterfulgt av brachyterapi boost eller EBRT med cone down boost. RT hadde ingen effekt på total overlevelse av pasienter som hadde gjennomgått fullstendig reseksjon eller på pasienter som ble behandlet med palliativ hensikt. Det er verdt å merke seg at ingen av pasientene i denne studien ble behandlet med samtidig kjemoterapi. Undergruppen av pasienter som ble stentet og deretter behandlet med palliativ RT gjelder for vår nåværende undersøkelsesgruppe, og i denne undergruppen av pasienter var det ingen overlevelsesgevinst for RT alene.

Kjemoterapi og strålebehandling På grunn av suksessen med kombinert CT og RT i andre gastrointestinale kreftformer, og de mislykkede forsøkene på CT og RT alene, har multimodalitetsbehandling blitt brukt på kolangiokarsinom. Det er begrenset med data om bruk av EBRT i kombinasjon med 5-FU spesielt for ekstrahepatisk kolangiokarsinom. I en retrospektiv gjennomgang så Kim et al på ≥40 Gy EBRT med samtidig bolus 5-FU (500 mg/m2) for de første 3 dagene av hver av to uker med stråling, etterfulgt av månedlig vedlikeholdskjemo med 5-FU for én år.15 84 pasienter ble inkludert, hvorav 72 hadde en total reseksjon (47 negative marginer, 25 mikroskopisk positive marginer) og de resterende 12 hadde palliative prosedyrer før kjemoradiasjonen. 5-års overlevelse var 31 %. Selv om denne studien spesifikt så på postoperativ kjemoradioterapi, ville undergruppen av pasienter som ikke gjennomgikk total reseksjon gjelde for vår studiepopulasjon. Den 5-års aktuarmessige overlevelsen var 14 % totalt for denne undergruppen.