Radiochemotherapie +Gemcitabin +kontinuierliche 5-FU (Fluorouracil) gefolgt von hochdosierter Brachytherapie/Stereotaktischer Bestrahlungsverstärkung bei lokal fortgeschrittenem intra-/extrahepatischem Cholangiokarzinom

Das Cholangiokarzinom ist ein seltener Tumor, der von den Gallenwegen ausgeht. Es kann basierend auf der Lokalisation in zwei Kategorien stratifiziert werden, intrahepatisch und extrahepatisch. In den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr ungefähr 4.000 bis 5.000 Fälle von Cholangiokarzinom diagnostiziert. Die häufigste Lokalisation liegt an der Bifurkation des Ductus hepaticus communis und wird als extrahepatisch, auch Klatskin-Tumor genannt, klassifiziert. Ungefähr 60–80 % der Tumoren werden in dieser perihilären Lokalisation gefunden. Eine Vorgeschichte von primär sklerosierender Cholangitis verleiht ein Lebenszeitrisiko von 10 %, ein Cholangiokarzinom zu entwickeln. Andere bekannte Risikofaktoren sind Colitis ulcerosa, Leberegelbefall, Hepatolithiasis, Thorotrast-Exposition und Choledochuszysten. Cholezystektomie verringert das Risiko. Die meisten Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose Lymphknoten-positiv, annähernd 55-60 %, und weniger als die Hälfte sind zum Zeitpunkt der Diagnose resezierbar.

Aufgrund der Seltenheit des Tumors gibt es nur wenige prospektive Studien, die sich mit der Rolle von Operation, Chemotherapie (CT) und Strahlentherapie (RT) bei der Behandlung des Cholangiokarzinoms befassen. Trotz Fortschritten in Operations- und Strahlentherapietechniken bleibt die Prognose für Cholangiokarzinom düster. Historisch gesehen ist das Überleben mit einem 5-Jahres-Überleben von 0-10% schlecht. In den letzten Jahren wird eine mittlere Überlebenszeit von 2–15 Monaten erwartet. Patienten, die sich bei der Diagnose einer chirurgischen Resektion unterziehen können, haben eine längere Überlebenszeit von etwa 20–24 Monaten. Jüngste Untersuchungen auf dem Gebiet der neoadjuvanten Radiochemotherapie mit anschließender orthotoper Lebertransplantation bei einer ausgewählten Patientengruppe berichten vielversprechende Ergebnisse mit 1-, 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 92 %, 82 % bzw. 82 %. Obwohl dieser Ansatz für ausgewählte Patienten geeignet sein kann, nämlich jüngere Patienten mit kleinen Tumoren, ohne oder mit begrenzter Lymphknotenbeteiligung und ohne Umhüllung des Hauptgefäßsystems, wird die Mehrheit der Patienten mit Cholangiokarzinom bei der Erstdiagnose eine nicht resezierbare Erkrankung aufweisen, häufig aufgrund von Knotenbeteiligung.

Chemotherapie Die Rolle der Chemotherapie (CT) beim Cholangiokarzinom ist nicht erwiesen. Die meisten Chemotherapiestudien waren kleine Phase-II-Studien an einer einzelnen Institution, und es gab keine großen prospektiven randomisierten Studien. Darüber hinaus umfassen die meisten Chemotherapiestudien Patienten mit intrahepatischen, extrahepatischen und Gallenblasenkarzinomen sowie Patienten mit lokal fortgeschrittener und metastasierter Erkrankung. Die Ansprechraten lagen zwischen 0 und 40 % ohne vollständige Remissionen. Das am umfangreichsten untersuchte CT-Mittel war 5-Fluorouracil (5-FU), das als Einzelmittel enttäuschende Ansprechraten von 9 % aufweist. In einer von der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) durchgeführten randomisierten Studie wurden die Ansprechraten durch die Zugabe von Streptozotocin oder Methyl-CCNU (Semustin) zu 5-FU nicht verbessert.6 Mehrere Kombinations-CT-Schemata wurden in kleinen klinischen Studien untersucht, und keines hat einen Überlebensvorteil gezeigt.

Gemcitabin hat sich als potenzielles Chemotherapeutikum bei der Behandlung des Cholangiokarzinoms als vielversprechend erwiesen. Eine multizentrische retrospektive Analyse aus Japan, die eine Vielzahl verschiedener CT-Schemata bei Patienten mit intrahepatischen, extrahepatischen oder Gallenblasenkarzinomen untersuchte, zeigte, dass Gemcitabin die wirksamste Behandlung war, mit einer Verringerung der Sterblichkeit um etwa 50 %.7 Achtundfünfzig der 413 identifizierten Patienten in dieser Studie mit Gemcitabin behandelt wurden, zeigten 6,9 % ein partielles Ansprechen, 50 % blieben stabil und 39,7 % schritten trotz Therapie fort. Die mediane Überlebenszeit betrug 8,05 Monate mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,50 (95 % Konfidenzintervall 0,35–0,72). Sechzehn der 58 mit Gemcitabin behandelten Patienten hatten ein extrahepatisches Cholangiokarzinom. In zahlreichen Phase-II-Studien mit Gemcitabin als Einzelwirkstoff lagen die Ansprechraten zwischen 6 und 30 %, wobei mehr als 50 % der behandelten Patienten entweder ein teilweises Ansprechen oder eine stabile Erkrankung aufwiesen. 7-12 Die mediane Überlebenszeit (MS) lag in diesen Studien zwischen 6,5 und 14 Monaten. Im Jahr 2008 wurden im Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Leitlinien für die CT bei Gallengangskrebs veröffentlicht.13 Sieben Studien mit Gemcitabin als Einzelwirkstoff wurden identifiziert, mit Ansprechraten von 0–36 % und MS von 4,6–14 Monaten. In diesem Artikel wurde die Anwendung von Gemcitabin bei inoperablem Karzinom der Gallenwege mit der Empfehlungsstufe C1 bewertet, was bedeutet, dass seine Anwendung erwogen werden kann, obwohl es an hochgradiger Evidenz mangelt.13

Die Kombination von 5-FU oder seinem oralen Analogon Capecitabin und Gemcitabin-Chemotherapie allein (ohne Bestrahlung) im fortgeschrittenen metastasierten Setting hat die Ansprechraten und das mediane Gesamtüberleben von etwa 10 % oder 6,1 Monaten auf 10-36 % bzw. 9,7 bis 14 Monate verbessert .13a Basierend auf diesen Daten sollte es wahrscheinlich synergetisch sein, wenn beide Wirkstoffe gleichzeitig mit externer Bestrahlung verabreicht werden. Die Kombination von kontinuierlicher 5-FU und Gemcitabin mit externer Bestrahlung bei lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs hat sich als sicher erwiesen und führte bei 2 Patienten (6,3 %) zu einem vollständigen Ansprechen, bei 18 Patienten (56,3 %) zu einem teilweisen Ansprechen eine Gesamtrücklaufquote von 62,5 % 13b. Basierend auf diesen Daten und der ähnlichen Dosis der externen RT-Therapie erscheint es sinnvoll und sicher, die beiden Wirkstoffe 5-FU und Gemcitabin mit RT beim fortgeschrittenen Cholangiokarzinom zu kombinieren. Wir entschieden uns für die Verwendung von 5-FU anstelle von oralem Capecitabin aufgrund gelegentlicher Probleme bei der Verschreibungspflicht für diese teurere Alternative und aufgrund der zuvor verfügbaren Sicherheitsdaten und unserer eigenen institutionellen Erfahrung mit der Kombination von 5-FU und Gemcitabin mit RT bei Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Strahlentherapie Daten zur alleinigen Anwendung von Strahlentherapie (RT) bei inoperablen Erkrankungen sind spärlich. In einem Bericht von Johns Hopkins wurden insgesamt 23 Patienten mit einem chirurgischen Eingriff gefolgt von RT behandelt.14 Bei 14 dieser Patienten wurde eine vollständige Resektion und bei 9 Patienten ein palliatives Stenting durchgeführt Strahlentherapie (EBRT) gefolgt von Brachytherapie-Boost oder EBRT mit Cone-Down-Boost. RT hatte keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben von Patienten, die sich einer vollständigen Resektion unterzogen hatten, oder von Patienten, die mit palliativer Absicht behandelt wurden. Bemerkenswerterweise wurde keiner der Patienten in dieser Studie gleichzeitig mit einer Chemotherapie behandelt. Die Untergruppe der Patienten, die mit einem Stent versehen und dann mit palliativer RT behandelt wurden, betrifft unsere aktuelle Untersuchungsstudiengruppe, und in dieser Untergruppe von Patienten gab es keinen Überlebensvorteil für RT allein.

Chemotherapie und Strahlentherapie Aufgrund des Erfolgs der kombinierten CT und RT bei anderen Magen-Darm-Krebsarten und der erfolglosen Versuche mit CT und RT allein wurde beim Cholangiokarzinom eine multimodale Behandlung angewendet. Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von EBRT in Kombination mit 5-FU speziell für das extrahepatische Cholangiokarzinom vor. In einer retrospektiven Überprüfung betrachteten Kim et al. eine EBRT von ≥ 40 Gy mit begleitendem 5-FU-Bolus (500 mg/m2) für die ersten 3 Tage jeder der zwei Bestrahlungswochen, gefolgt von einer monatlichen Erhaltungschemotherapie mit 5-FU für eine Jahr.15 84 Patienten wurden eingeschlossen, von denen 72 eine grobe Totalresektion (47 negative Ränder, 25 mikroskopisch positive Ränder) hatten und die restlichen 12 palliative Eingriffe vor der Radiochemotherapie hatten. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 31 %. Obwohl sich diese Studie speziell mit der postoperativen Radiochemotherapie befasste, würde die Untergruppe der Patienten, die sich keiner groben Totalresektion unterzogen, für unsere Studienpopulation gelten. Das versicherungsmathematische 5-Jahres-Überleben betrug für diese Untergruppe insgesamt 14 %.