Chemioradioterapia + gemcytabina + ciągłe podawanie 5-FU (fluorouracylu), a następnie wysokodawkowa brachyterapia/wzmocnienie promieniowaniem stereotaktycznym w miejscowo zaawansowanym wewnątrz/pozawątrobowym raku dróg żółciowych

Cholangiocarcinoma jest rzadkim nowotworem wywodzącym się z dróg żółciowych. Można go podzielić na dwie kategorie w zależności od lokalizacji, wewnątrzwątrobowe i pozawątrobowe. W Stanach Zjednoczonych każdego roku diagnozuje się około 4000-5000 przypadków raka dróg żółciowych. Najczęstsza lokalizacja to rozwidlenie przewodu wątrobowego wspólnego i jest klasyfikowana jako guz pozawątrobowy, znany również jako guz Klatskina. Około 60-80% guzów znajduje się w tej lokalizacji przywnękowej. Historia pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych wiąże się z 10% ryzykiem rozwoju raka dróg żółciowych w ciągu całego życia. Inne znane czynniki ryzyka obejmują wrzodziejące zapalenie jelita grubego, inwazje przywry wątrobowej, kamicę wątrobową, ekspozycję na torotrast i torbiele dróg żółciowych. Cholecystektomia zmniejsza ryzyko. Większość pacjentów ma zajęte węzły chłonne w chwili rozpoznania, osiągając 55-60%, a mniej niż połowa kwalifikuje się do resekcji w chwili rozpoznania.

Ze względu na rzadki charakter nowotworu istnieje ograniczona liczba badań prospektywnych dotyczących roli chirurgii, chemioterapii (CT) i radioterapii (RT) w leczeniu raka dróg żółciowych. Pomimo postępów w technikach chirurgicznych i radioterapii rokowania w przypadku raka dróg żółciowych pozostają fatalne. Historycznie, przeżywalność jest słaba z 0-10% 5-letnim przeżyciem. W ostatnich latach oczekuje się, że mediana przeżycia wyniesie 2-15 miesięcy. Pacjenci, u których w momencie rozpoznania można wykonać resekcję chirurgiczną, mają dłuższe przeżycie, wynoszące około 20-24 miesięcy. Ostatnie badania w zakresie neoadiuwantowej chemioradioterapii, a następnie ortotopowego przeszczepu wątroby w wybranej grupie pacjentów przynoszą obiecujące wyniki, z 1-, 3- i 5-letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym odpowiednio 92%, 82% i 82%. Chociaż podejście to może być odpowiednie dla wybranych pacjentów, a mianowicie młodszych pacjentów z małymi guzami, bez zajęcia węzłów chłonnych lub z ograniczonym zajęciem węzłów chłonnych oraz bez otoczki głównego układu naczyniowego, u większości pacjentów z rakiem dróg żółciowych przy początkowej diagnozie choroba będzie nieoperacyjna, często z powodu zajęcie węzłów chłonnych.

Chemioterapia Rola chemioterapii (CT) w leczeniu raka dróg żółciowych nie została ustalona. Większość badań dotyczących chemioterapii była badaniami fazy II w małych pojedynczych ośrodkach i nie było dużych prospektywnych badań z randomizacją. Ponadto większość badań dotyczących chemioterapii obejmuje pacjentów z rakiem wewnątrzwątrobowym, pozawątrobowym i pęcherzyka żółciowego, a także pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą z przerzutami. Wskaźniki odpowiedzi wahały się od 0 do 40% bez całkowitej remisji. Najobszerniej zbadanym środkiem CT był 5-fluorouracyl (5-FU), który jako pojedynczy środek ma rozczarowujące wskaźniki odpowiedzi na poziomie 9%. Wskaźniki odpowiedzi nie uległy poprawie po dodaniu streptozotocyny lub metylo-CCNU (semustyny) do 5-FU w randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).6 W małych badaniach klinicznych zbadano wiele kombinacji schematów CT i żaden nie wykazał korzyści w zakresie przeżycia.

Gemcytabina okazała się obiecująca jako potencjalny środek chemioterapeutyczny w leczeniu raka dróg żółciowych. W wieloośrodkowej retrospektywnej analizie przeprowadzonej w Japonii, oceniającej wiele różnych schematów tomografii komputerowej u pacjentów z rakiem wewnątrzwątrobowym, pozawątrobowym lub pęcherzyka żółciowego, stwierdzono, że gemcytabina była najskuteczniejszym sposobem leczenia, zmniejszając śmiertelność o około 50%.7 Pięćdziesięciu ośmiu pacjentów z 413 zidentyfikowanych w tym badaniu byli leczeni gemcytabiną, 6,9% wykazało częściową odpowiedź, 50% pozostało stabilne, a 39,7% miało progresję pomimo leczenia. Mediana przeżycia wyniosła 8,05 miesiąca przy współczynniku ryzyka (HR) 0,50 (95% przedział ufności 0,35-0,72). Szesnastu spośród 58 pacjentów leczonych gemcytabiną miało pozawątrobowego raka dróg żółciowych. W licznych badaniach II fazy z zastosowaniem gemcytabiny w monoterapii odsetek odpowiedzi wahał się od 6 do 30%, przy czym u ponad 50% leczonych pacjentów wystąpiła częściowa odpowiedź lub stabilizacja choroby. 7-12 Mediana przeżycia (MS) wahała się w tych badaniach od 6,5 do 14 miesięcy. W 2008 roku w czasopiśmie Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery opublikowano wytyczne dotyczące tomografii komputerowej w raku dróg żółciowych.13 Zidentyfikowano siedem badań, w których stosowano gemcytabinę w monoterapii, a odsetek odpowiedzi wahał się od 0 do 36%, a stwardnienie rozsiane wahało się od 4,6 do 14 miesięcy. W artykule tym zastosowanie gemcytabiny w nieoperacyjnych rakach dróg żółciowych uzyskało poziom rekomendacji C1, co oznacza, że ​​można rozważyć jej zastosowanie, chociaż brakuje dowodów wysokiego poziomu.13

Połączenie 5-FU lub jej doustnego analogu, kapecytabiny i samej chemioterapii gemcytabiną (bez radioterapii) w zaawansowanym stadium przerzutów poprawiło wskaźniki odpowiedzi i medianę całkowitego przeżycia odpowiednio z około 10% lub 6,1 miesiąca do 10-36% i 9,7 do 14 miesięcy .13a Na podstawie tych danych prawdopodobnie powinno wystąpić działanie synergistyczne, jeśli oba środki są podawane jednocześnie z wiązką zewnętrzną RT. Wykazano, że połączenie ciągłego podawania 5-FU i gemcytabiny z radioterapią wiązką zewnętrzną w miejscowo zaawansowanym raku trzustki jest bezpieczne i spowodowało całkowitą odpowiedź u 2 pacjentów (6,3%), częściową odpowiedź u 18 pacjentów (56,3%), z ogólny wskaźnik wszystkich odpowiedzi wynoszący 62,5% 13b. Na podstawie tych danych oraz podobnej dawki terapii zewnętrznej RT wydaje się rozsądne i bezpieczne łączenie obu leków 5-FU i gemcytabiny z RT w zaawansowanym raku dróg żółciowych. Zdecydowaliśmy się na stosowanie 5-FU zamiast doustnej kapecytabiny ze względu na sporadyczne problemy z uzyskaniem recepty na tę droższą alternatywę oraz wcześniejsze dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i nasze własne doświadczenia instytucjonalne w stosowaniu kombinacji 5-FU i gemcytabiny z RT w raku trzustki.

Radioterapia Dane dotyczące stosowania samej radioterapii (RT) w przypadku choroby nieoperacyjnej są skąpe. W raporcie Johnsa Hopkinsa łącznie 23 pacjentów było leczonych zabiegiem chirurgicznym, a następnie RT.14 Całkowitą resekcję wykonano u 14 z tych pacjentów, a paliatywne stentowanie u 9. Pooperacyjne dawki RT w zakresie 45-63 Gy dostarczane przez zewnętrzne radioterapia wiązką (EBRT), a następnie brachyterapia wzmacniająca lub EBRT ze wzmocnieniem stożkowym. RT nie miała wpływu na całkowite przeżycie chorych po całkowitej resekcji ani u chorych leczonych paliatywnie. Warto zauważyć, że żaden z pacjentów w tym badaniu nie był leczony jednoczesną chemioterapią. Podgrupa pacjentów, u których zastosowano stent, a następnie leczono paliatywną RT, odnosi się do naszej obecnej badanej grupy badawczej, aw tej podgrupie pacjentów nie było korzyści w zakresie przeżycia dla samej RT.

Chemioterapia i radioterapia Ze względu na powodzenie skojarzonej CT i RT w innych nowotworach przewodu pokarmowego oraz nieudane próby stosowania wyłącznie CT i RT, w przypadku raka dróg żółciowych zastosowano leczenie multimodalne. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania EBRT w połączeniu z 5-FU, szczególnie w przypadku pozawątrobowego raka dróg żółciowych. W retrospektywnym przeglądzie Kim i wsp. przyjrzeli się ≥40 Gy EBRT z towarzyszącym bolusem 5-FU (500 mg/m2) przez pierwsze 3 dni każdego z dwóch tygodni napromieniania, a następnie comiesięczną chemią podtrzymującą z 5-FU przez jeden rok.15 Do badania włączono 84 pacjentów, z których u 72 wykonano resekcję całkowitą (47 marginesów ujemnych, 25 marginesów dodatnich pod mikroskopem), a u pozostałych 12 wykonano zabiegi paliatywne przed chemioradioterapią. Pięcioletnie przeżycie wyniosło 31%. Chociaż ta próba dotyczyła konkretnie pooperacyjnej chemioradioterapii, podgrupa pacjentów, którzy nie przeszli całkowitej całkowitej resekcji, dotyczyłaby naszej badanej populacji. Pięcioletnie przeżycie aktuarialne wyniosło łącznie 14% w tej podgrupie.