Chemoradiace + gemcitabin + kontinuální 5-FU (fluoruracil) následovaná vysokou dávkou brachyterapie/stereotaktického ozařování u lokálně pokročilého intrahepatálního/extrahepatického cholangiokarcinomu

Cholangiokarcinom je méně častý nádor vycházející ze žlučových cest. Může být stratifikován do dvou kategorií podle lokalizace, intrahepatální a extrahepatální. Ve Spojených státech je ročně diagnostikováno přibližně 4 000–5 000 případů cholangiokarcinomu. Nejčastější lokalizací je bifurkace společného jaterního vývodu a je klasifikován jako extrahepatální, známý také jako Klatskinův tumor. V této perihilární lokalizaci se nachází přibližně 60–80 % nádorů. Primární sklerotizující cholangitida v anamnéze přináší 10% celoživotní riziko rozvoje cholangiokarcinomu. Další známé rizikové faktory zahrnují ulcerózní kolitidu, motolice jaterní, hepatolitiázu, expozici thorotrastu a choledochální cysty. Cholecystektomie snižuje riziko. Většina pacientů je při diagnóze pozitivních lymfatických uzlin, blíží se 55–60 % a méně než polovina je při diagnóze resekovatelná.

Kvůli vzácné povaze nádoru existují omezené prospektivní studie zabývající se rolí chirurgie, chemoterapie (CT) a radiační terapie (RT) v léčbě cholangiokarcinomu. Navzdory pokroku v chirurgických a radioterapeutických technikách zůstává prognóza cholangiokarcinomu tristní. Historicky je přežití špatné s 0-10 % 5letého přežití. V posledních letech se očekává medián přežití 2-15 měsíců. Pacienti, kteří jsou schopni podstoupit chirurgickou resekci při diagnóze, mají delší přežití, přibližně 20-24 měsíců. Nedávné výzkumy v oblasti neoadjuvantní chemoradiace s následnou ortotopickou transplantací jater u vybrané skupiny pacientů uvádějí slibné výsledky s 1-, 3- a 5letým celkovým přežitím 92 %, 82 % a 82 %. Ačkoli tento přístup může být vhodný pro vybrané pacienty, jmenovitě mladší pacienty s malými tumory, žádným nebo omezeným postižením uzlin a žádným obalem velké vaskulatury, většina pacientů s cholangiokarcinomem bude mít při počáteční diagnóze neresekovatelné onemocnění, často kvůli postižení uzlin.

Chemoterapie Úloha chemoterapie (CT) u cholangiokarcinomu nebyla stanovena. Většina studií chemoterapie byly malé studie fáze II v jedné instituci a neproběhly žádné velké prospektivní randomizované studie. Většina studií chemoterapie navíc zahrnuje pacienty s intrahepatálním, extrahepatálním karcinomem a karcinomem žlučníku, stejně jako pacienty s lokálně pokročilým a metastatickým onemocněním. Míra odezvy se pohybovala od 0 do 40 % bez kompletních remisí. Nejrozsáhleji zkoumanou CT látkou byl 5-fluorouracil (5-FU), který má neuspokojivou míru odezvy 9 % jako jediná látka. Míra odpovědi se nezlepšila přidáním streptozotocinu nebo methyl-CCNU (Semustin) k 5-FU v randomizované studii provedené Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).6 V malých klinických studiích byly zkoumány vícekombinační režimy CT a žádný neprokázal přínos pro přežití.

Gemcitabin se ukázal jako slibný potenciální chemoterapeutický prostředek při léčbě cholangiokarcinomu. Multicentrická retrospektivní analýza z Japonska zkoumající velké množství různých režimů CT u pacientů s intrahepatálním, extrahepatálním karcinomem nebo karcinomem žlučníku uvedl, že gemcitabin byl nejúčinnější léčbou, se snížením mortality asi o 50 %.7 Padesát osm pacientů ze 413 identifikovaných v této studii byli léčeni gemcitabinem, 6,9 % vykazovalo částečnou odpověď, 50 % zůstalo stabilních a 39,7 % progredovalo navzdory terapii. Medián přežití byl 8,05 měsíce s poměrem rizik (HR) 0,50 (95% interval spolehlivosti 0,35-0,72). Šestnáct z 58 pacientů léčených gemcitabinem mělo extrahepatální cholangiokarcinom. V četných studiích fáze II s gemcitabinem v monoterapii se míra odpovědi pohybovala v rozmezí 6-30 %, přičemž více než 50 % léčených pacientů mělo buď částečnou odpověď, nebo stabilní onemocnění. 7-12 Medián přežití (MS) se v těchto studiích pohyboval v rozmezí 6,5-14 měsíců. V roce 2008 byly v Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery publikovány guidelines pro CT u karcinomů žlučových cest.13 Bylo identifikováno sedm studií používajících gemcitabin jako monoterapii s mírou odpovědi v rozmezí 0–36 % a RS v rozmezí 4,6–14 měsíců. V tomto článku bylo použití gemcitabinu u neresekabilních karcinomů žlučových cest uděleno doporučení na úrovni C1, což znamená, že jeho použití může být zváženo, i když neexistuje dostatek důkazů na vysoké úrovni.13

Kombinace 5-FU nebo jeho perorálního analogu kapecitabinu a gemcitabinu samotná chemoterapie (bez ozařování) v pokročilém metastatickém stavu zlepšila míru odpovědi a medián celkového přežití z přibližně 10 % nebo 6,1 měsíce na 10-36 % a 9,7 až 14 měsíců, v uvedeném pořadí .13a Na základě těchto údajů by pravděpodobně měla mít synergii, pokud jsou obě látky podávány současně s externí RT. Kombinace kontinuálního 5-FU a gemcitabinu s ozářením zevním paprskem u lokálně pokročilého karcinomu pankreatu se ukázala jako bezpečná a vedla k úplné odpovědi u 2 pacientů (6,3 %), částečné odpovědi u 18 pacientů (56,3 %), přičemž celková míra všech odpovědí 62,5 % 13b. Na základě těchto údajů a podobné dávky externí RT terapie se zdá rozumné a bezpečné kombinovat dvě látky 5-FU a gemcitabin s RT u pokročilého cholangiokarcinomu. Rozhodli jsme se použít 5-FU spíše než perorální kapecitabin kvůli občasným problémům s pokrytím předpisu pro tuto dražší alternativu a dříve dostupným bezpečnostním údajům a našim vlastním institucionálním zkušenostem s používáním 5-FU a gemcitabinu v kombinaci s RT pro rakovinu pankreatu.

Radiační terapie Údaje o použití samotné radiační terapie (RT) při léčbě neresekovatelného onemocnění jsou vzácné. Ve zprávě Johnse Hopkinse bylo celkem 23 pacientů léčeno chirurgickým zákrokem s následnou RT.14 U 14 z těchto pacientů byla provedena kompletní resekce a 9 pacientů bylo provedeno paliativním stentováním. paprsková radiační terapie (EBRT) následovaná zesílením brachyterapií nebo EBRT se zesílením kužele dolů. RT neměla žádný vliv na celkové přežití pacientů, kteří podstoupili kompletní resekci, nebo pacientů, kteří byli léčeni s paliativním záměrem. Je třeba poznamenat, že žádný z pacientů v této studii nebyl léčen souběžnou chemoterapií. Podskupina pacientů, kteří byli stentováni a poté léčeni paliativní RT, se vztahuje na naši současnou zkoumanou studijní skupinu a v této podskupině pacientů nebyl žádný přínos pro přežití pro samotnou RT.

Chemoterapie a radiační terapie Vzhledem k úspěchu kombinované CT a RT u jiných gastrointestinálních karcinomů a neúspěšným pokusům o CT a RT samotnou byla u cholangiokarcinomu aplikována multimodalitní léčba. K dispozici jsou omezené údaje o použití EBRT v kombinaci s 5-FU specificky pro extrahepatální cholangiokarcinom. V retrospektivním přehledu Kim et al sledovali ≥40 Gy EBRT se současným bolusem 5-FU (500 mg/m2) po první 3 dny každého ze dvou týdnů ozařování, po nichž následovala měsíční udržovací chemoterapie s 5-FU po dobu jednoho ročník.15 Bylo zahrnuto 84 pacientů, z nichž 72 mělo totální totální resekci (47 negativních okrajů, 25 mikroskopicky pozitivních okrajů) a zbývajících 12 podstoupilo paliativní výkony před chemoradiací. Pětileté přežití bylo 31 %. Ačkoli se tato studie konkrétně zabývala pooperační chemoradioterapií, podskupina pacientů, kteří nepodstoupili celkovou totální resekci, by se vztahovala na naši studovanou populaci. 5leté pojistně-matematické přežití bylo v této podskupině celkově 14 %.