Quimiorradiación + gemcitabina + 5-FU (fluorouracilo) continuo seguido de dosis altas de braquiterapia/refuerzo de radiación estereotáctica en el colangiocarcinoma intra/extrahepático localmente avanzado

El colangiocarcinoma es un tumor poco común que se origina en el tracto biliar. Se puede estratificar en dos categorías según la ubicación, intrahepática y extrahepática. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican aproximadamente 4000-5000 casos de colangiocarcinoma. La localización más frecuente es en la bifurcación del conducto hepático común y se clasifica como extrahepático, también conocido como tumor de Klatskin. Aproximadamente el 60-80% de los tumores se encuentran en esta localización perihiliar. Una historia de colangitis esclerosante primaria confiere un 10% de riesgo de por vida de desarrollar colangiocarcinoma. Otros factores de riesgo conocidos incluyen colitis ulcerosa, infestaciones por trematodos hepáticos, hepatolitiasis, exposición a tórax y quistes de colédoco. La colecistectomía disminuye el riesgo. La mayoría de los pacientes tienen ganglios linfáticos positivos al momento del diagnóstico, acercándose al 55-60%, y menos de la mitad son resecables al momento del diagnóstico.

Debido a la naturaleza rara del tumor, existen ensayos prospectivos limitados que abordan las funciones de la cirugía, la quimioterapia (CT) y la radioterapia (RT) en el tratamiento del colangiocarcinoma. A pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas y de radioterapia, el pronóstico del colangiocarcinoma sigue siendo sombrío. Históricamente, la supervivencia es pobre con una supervivencia de 5 años de 0-10%. En años más recientes, se espera una mediana de supervivencia de 2 a 15 meses. Los pacientes que pueden someterse a una resección quirúrgica en el momento del diagnóstico tienen una supervivencia más prolongada, de aproximadamente 20 a 24 meses. Investigaciones recientes en el área de la quimiorradiación neoadyuvante seguida de trasplante hepático ortotópico en un grupo selecto de pacientes informan resultados prometedores, con una supervivencia general a 1, 3 y 5 años del 92 %, 82 % y 82 %, respectivamente. Aunque este enfoque puede ser apropiado para pacientes seleccionados, es decir, pacientes más jóvenes con tumores pequeños, afectación ganglionar nula o limitada y sin recubrimiento de la vasculatura principal, la mayoría de los pacientes que presentan colangiocarcinoma presentarán enfermedad irresecable en el diagnóstico inicial, a menudo debido a afectación ganglionar.

Quimioterapia No se ha establecido el papel de la quimioterapia (QT) en el colangiocarcinoma. La mayoría de los ensayos de quimioterapia han sido pequeños ensayos de fase II de una sola institución y no ha habido grandes ensayos prospectivos aleatorizados. Además, la mayoría de los ensayos de quimioterapia incluyen pacientes con carcinomas intrahepáticos, extrahepáticos y de vesícula biliar, así como pacientes con enfermedad metastásica y localmente avanzada. Las tasas de respuesta han oscilado entre 0 y 40 % sin remisiones completas. El agente CT investigado más extensamente ha sido el 5-fluorouracilo (5-FU), que tiene tasas de respuesta decepcionantes del 9% como agente único. Las tasas de respuesta no mejoraron con la adición de estreptozotocina o metil-CCNU (Semustine) al 5-FU en un ensayo aleatorizado realizado por Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).6 Se han investigado regímenes combinados múltiples de CT en ensayos clínicos pequeños y ninguno ha mostrado un beneficio de supervivencia.

La gemcitabina se ha mostrado prometedora como posible agente quimioterapéutico en el tratamiento del colangiocarcinoma. Un análisis retrospectivo multicéntrico de Japón que examinó una multitud de diferentes regímenes de TC en pacientes con carcinomas intrahepáticos, extrahepáticos o de vesícula biliar informó que la gemcitabina fue el tratamiento más eficaz, con una reducción de la mortalidad de aproximadamente el 50 %.7 Cincuenta y ocho pacientes de los 413 identificados en este estudio fueron tratados con gemcitabina, el 6,9% mostró una respuesta parcial, el 50% se mantuvo estable y el 39,7% progresó a pesar de la terapia. La mediana de supervivencia fue de 8,05 meses con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,50 (intervalo de confianza del 95 %: 0,35-0,72). Dieciséis de los 58 pacientes tratados con gemcitabina tenían colangiocarcinoma extrahepático. En numerosos ensayos de fase II de gemcitabina como agente único, las tasas de respuesta oscilaron entre el 6 y el 30 %, con más del 50 % de los pacientes tratados con una respuesta parcial o una enfermedad estable. 7-12 La mediana de supervivencia (MS) ha oscilado entre 6,5 y 14 meses en estos ensayos. En 2008, se publicaron en el Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery las directrices para la TC en los cánceres de las vías biliares.13 Se identificaron siete ensayos que utilizaron gemcitabina como agente único, con tasas de respuesta que oscilaron entre 0 y 36 % y EM que oscilaron entre 4,6 y 14 meses. En este artículo se da un nivel de recomendación C1 al uso de gemcitabina en cánceres irresecables de vía biliar, por lo que se puede considerar su uso, aunque falta evidencia de alto nivel13.

La combinación de 5-FU o su análogo oral capecitabina y quimioterapia con gemcitabina sola (sin radiación) en el entorno metastásico avanzado ha mejorado las tasas de respuesta y la mediana de supervivencia general de alrededor del 10 % o 6,1 meses al 10-36 % y 9,7 a 14 meses, respectivamente. .13a Con base en estos datos, es probable que tenga sinergia si ambos agentes se administran al mismo tiempo que la RT de haz externo. La combinación de 5-FU continuo y gemcitabina con radiación de haz externo en el cáncer de páncreas localmente avanzado ha demostrado ser segura y dio como resultado una respuesta completa en 2 pacientes (6,3 %), una respuesta parcial en 18 pacientes (56,3 %), con una tasa de respuesta total del 62,5 % 13b. Con base en estos datos y la dosis similar de RT externa, parece razonable y seguro combinar los dos agentes 5-FU y gemcitabina con RT en el colangiocarcinoma avanzado. Elegimos usar 5-FU en lugar de capecitabina oral debido a problemas ocasionales para obtener cobertura de prescripción para esta alternativa más costosa y los datos previos de seguridad disponibles y nuestra propia experiencia institucional usando la combinación de 5-FU y gemcitabina con RT para el cáncer de páncreas.

Radioterapia Los datos sobre el uso de radioterapia (RT) sola en el contexto de una enfermedad irresecable son escasos. En un informe de Johns Hopkins, un total de 23 pacientes fueron tratados con un procedimiento quirúrgico seguido de RT.14 Se logró la resección completa en 14 de estos pacientes y la colocación paliativa de stent en 9. Las dosis posoperatorias de RT que oscilaron entre 45 y 63 Gy administradas por vía externa radioterapia de haz (EBRT) seguida de refuerzo de braquiterapia o EBRT con refuerzo de cono descendente. La RT no tuvo efecto sobre la supervivencia global de los pacientes que se habían sometido a una resección completa o de los pacientes que estaban siendo tratados con intención paliativa. Es de destacar que ninguno de los pacientes en este estudio fue tratado con quimioterapia concurrente. El subgrupo de pacientes a los que se les colocó un stent y luego se les trató con RT paliativa se aplica a nuestro grupo de estudio de investigación actual, y en este subgrupo de pacientes no hubo beneficio de supervivencia con la RT sola.

Quimioterapia y radioterapia Debido al éxito de la TC y la RT combinadas en otros cánceres gastrointestinales, ya los intentos fallidos de la TC y la RT solas, se ha aplicado un tratamiento multimodal al colangiocarcinoma. Hay datos limitados sobre el uso de EBRT en combinación con 5-FU específicamente para el colangiocarcinoma extrahepático. En una revisión retrospectiva, Kim et al observaron ≥40 Gy EBRT con bolo concomitante de 5-FU (500 mg/m2) durante los primeros 3 días de cada una de las dos semanas de radiación, seguido de quimioterapia de mantenimiento mensual con 5-FU durante una semana. año.15 Se incluyeron 84 pacientes, de los cuales 72 tuvieron una resección total macroscópica (47 márgenes negativos, 25 márgenes microscópicamente positivos) y los 12 restantes tuvieron procedimientos paliativos previos a la quimiorradioterapia. La supervivencia a los 5 años fue del 31%. Aunque este ensayo analizó específicamente la quimiorradioterapia posoperatoria, el subgrupo de pacientes que no se sometieron a una resección total macroscópica se aplicaría a nuestra población de estudio. La supervivencia actuarial a 5 años fue del 14 % en general para este subgrupo.