Multimodal hypoxibilleddannelse og intensitetsmoduleret strålebehandling for inoperabel ikke-småcellet lungekræft (HIL)

HIL-forsøget er designet af studieinitiativtagerne ved Klinisk Samarbejdsenhed Stråleonkologi ved German Cancer Research Center (DKFZ), Klinisk Samarbejdsenhed Nuklearmedicin ved DKFZ, Radiologisk Afdeling ved DKFZ og Afdeling for Stråleonkologi kl. Universitetsklinikken Heidelberg. Forsøget udføres på DKFZ i samarbejde med Afdeling for Strålingsonkologi på Universitetsklinikken Heidelberg.

Formålet med undersøgelsen er at karakterisere korrelationen mellem 18F-FMISO dPET-CT og funktionel MR til tumorhypoxi-billeddannelse hos patienter med stadium III NSCLC, behandlet med intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) og evaluere ændringer i tumoriltningen under strålebehandling. Mål inkluderer evaluering af den prognostiske værdi af multimodal hypoxi-billeddannelse til lokoregional kontrol, progressionsfri overlevelse og overordnet overlevelse af patienter med NSCLC behandlet med IMRT.

Undersøgelsen er designet som et enkelt center pilotforsøg med en akkumulering af 15 patienter med inoperabel stadium III NSCLC. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, behandles med intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT). Alle patienter gennemgår seriel 18F-FMISO dPET-CT og funktionel MR før behandling, i uge 5 af strålebehandling og 6 uger efter behandling.

Berettigede patienter informeres om deltagelse i forsøget med mulige fordele og risici, og der indhentes skriftligt informeret samtykke. Stadieinddeling afsluttes gennem udførelse af thorax CT-scanning, abdominal ultralyd og 18F-FDG dPET-CT-scanning.

Efter immobilisering i en vakuummadras udføres en kontrastforstærket thorax CT-scanning inklusive firedimensionel respiratorisk udløsning. CT-data synkroniseres med det registrerede respiratoriske signal, og firedimensionelle rekonstruktioner udføres for at evaluere bevægelsen af ​​thoraxorganerne og tumoren under vejrtrækningscyklussen. Baseret på 4D-CT datasættet udføres strålebehandlingsplanlægning som omvendt planlægning.

Strålebehandling udføres som intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT). En dosis på 50-54 Gy påføres den primære tumor og mediastinale lymfeknuder i daglige fraktioner på 5 × 2 Gy. Efterfølgende boostes den primære tumor og involverede lymfeknuder til en total dosis på 60-72 Gy i daglige fraktioner på 5 × 2 Gy. Tolerancedoser af thoraxorganer i fare overskrides ikke.

Behandlingen udføres ambulant, medmindre patientens tilstand kræver hospitalsadministration.

18F-FMISO leveres af Iason (Graz, Østrig). 18F-FMISO dPET-CT undersøgelser udføres før strålebehandling, i uge 5 af strålebehandling og 6 uger efter behandling. dPET-CT undersøgelser udføres efter i.v. injektion af 18F-FMISO under anvendelse af en Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Tyskland). De dynamiske undersøgelser erhverves med en 28-frame protokol i en time. Kvantificering udføres efter den iterative rekonstruktion af dPET-CT-data ved hjælp af en dedikeret softwarepakke. Generelt placeres volumen af ​​interesse (VOI'er) over tumor- og referenceregionerne, efterfulgt af en kompartment- og ikke-kompartmentanalyse. En model med to vævsrum er den foretrukne model, og fem parametre vil blive opnået. Kvantificeringen omfatter beregning af fraktioneret blodvolumen, også benævnt kardensitet (VB), parametrene k1 og k2, som afspejler ind- og udstrømningen af ​​FMISO ind i og ud af cellerne, og k3 og k4, som er relateret til indfangning og gen-iltning af FMISO. Til inputfunktionen bruges middelværdien af ​​VOI-dataene opnået fra et stort arterielt kar som den nedadgående aorta. Udover den VOI-baserede analyse beregnes parametriske billeder for at vurdere dedikerede parametre for FMISO-kinetikken.

Udover rumanalysen anvendes en ikke-rumsmodel baseret på fraktaldimensionen. Den fraktale dimension (FD) er en parameter for heterogeniteten og beregnes for tidsaktivitetsdataene for hver enkelt VOI. Værdierne af fraktaldimensionen varierer fra 0 til 2, hvilket viser den deterministiske eller kaotiske fordeling af sporaktiviteten. Vi bruger en underinddeling på 7x7 og en maksimal SUV på 20 til beregning af FD.

Funktionelle MR-undersøgelser udføres forud for strålebehandling, i uge 5 af strålebehandling og 6 uger efter behandling. Alle undersøgelser udføres ved hjælp af en klinisk 1,5-T MR-scanner (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland).

Standardprotokollen omfatter en koronal og en transversal TrueFISP-, T2w-enkeltskuds-halv Fourier-TSE (HASTE) og T1w 3D-GRE (VIBE)-sekvens. Bagefter udføres en navigatorudløst tværgående T2w-FatSat-sekvens (T2-FS BLADE).

Diffusionsvægtet billeddannelse udføres ved hjælp af en aksial single shot echoplanar (EPI) sekvens med og uden flow-kompensation. I alt ti b-værdier (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 og 800 s/mm2) opnås, hvilket muliggør ekstraktion af diffusions- og perfusionsparametre. DWI-parametre evalueres baseret på Intravoxel Incoherent motion (IVIM)-modellen, hvilket giver parametrene perfusionsfraktion f og diffusionskonstant D, ved hjælp af egenudviklet open source-software MITK Diffusion, version 2011 (kan downloades på www.mitk.org). Parameterestimeringen er baseret på antagelsen om, at diffusionsmålingen er påvirket af hovedsageligt to effekter, en perfusionsrelateret effekt introduceret af molekylerne, der bevæger sig i kapillærnetværket (pseudodiffusionskoefficient, D*) og ekstravaskulære effekter af passiv diffusion (D). Da en samtidig ikke-lineær tilpasning for alle parametre D, D* og vægtningskoefficienten f kan være ustabile, anvendes måling ved b-værdier større end 200 s/mm² i et første trin til at estimere f og D som beskrevet. D* beregnes derefter i et andet trin ved at bruge udtømmende søgning.

Lungekræftperfusion vurderes under anvendelse af en forkælet 3D-gradient-ekkosekvens efter bolusinjektion af 0,07 mmol/kg legemsvægt af Gd-DTPA. Ti erhvervelser i et udåndingshold (10 x 2,25 s = 22 s) efterfølges af 50 navigator-udløste erhvervelser under fri vejrtrækning. Efter en samregistrering af 3D-datasættene udføres en ROI-baseret visualisering af signal-tidskurverne.

Endvidere udføres en tidsopløst ekkodelt gradientekkosekvens (TWIST) til vurdering af tredimensionel tumorbevægelse (240 x 0,5s = TA 2 min). En dynamisk 2D-TrueFISP-sekvens erhvervet i koronal orientering, der krydser midten af ​​tumoren, giver yderligere information om lunge- og tumorbevægelse under vejrtrækningscyklussen.

Kontrastforstærkede sekvenser åndedrætsholder 3D-GRE-sekvens (VIBE) fuldfører denne protokol.

Den første opfølgning er planlagt 6 uger efter behandling og omfatter undersøgelsesrelaterede 18F-FMISO dPET-CT og funktionelle MR-undersøgelser. Yderligere regelmæssige opfølgningsbesøg er planlagt hver 3. måned i de første 2 år, hver 6. måned i de følgende 3 år og derefter årligt. Individuel forsøgsdeltagelse afsluttes tre år efter patientindskrivning eller patientens død.

Den terapeutiske effekt vil blive evalueret gennem thorax CT-scanning ved opfølgningsbesøg.

Studiet er et prospektivt og ikke-randomiseret forsøg med inklusion af 15 patienter. Gentagne undersøgelser med 18F-FMISO dPET-CT og funktionel MR fører til longitudinelle data for hver patient. Dataene består af kort hentet fra begge måleapparater. Data er kvantitative målinger, men kan dikotomiseres eller kategoriseres i mere end to klasser. For alle parametre udledes og sammenlignes forskelle mellem stedet for lokalt tilbagefald og en valgt kontrolregion ved parrede tests på 5 % niveau.

Alle analyser er undersøgende. En stikprøvestørrelsesberegning kan ikke udføres, fordi hverken standardafvigelsen af ​​forskellene er blevet estimeret før, eller den relevante forskel er kendt. Derfor er undersøgelsen et pilotstudie for at generere hypoteser til fremtidig forskning.

Inden for rammerne af stråleterapiplanlægningsstudiet sammenlignes virtuelle stråleterapistrategier med den stråleterapi, der administreres til patienten.