Imágenes de hipoxia multimodal y radioterapia de intensidad modulada para el cáncer de pulmón de células no pequeñas inoperable (HIL)

El ensayo HIL ha sido diseñado por los iniciadores del estudio en la Unidad de Cooperación Clínica de Oncología Radioterápica del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), la Unidad de Cooperación Clínica de Medicina Nuclear de DKFZ, el Departamento de Radiología de DKFZ y el Departamento de Oncología Radioterápica de la Clínica Universitaria de Heidelberg. El ensayo se lleva a cabo en DKFZ en cooperación con el Departamento de Oncología Radioterápica de la Clínica Universitaria de Heidelberg.

El objetivo del estudio es caracterizar la correlación de 18F-FMISO dPET-CT y la resonancia magnética funcional para la obtención de imágenes de hipoxia tumoral en pacientes con NSCLC en estadio III, tratados con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y evaluar los cambios en la oxigenación del tumor durante la radioterapia. Los objetivos incluyen la evaluación del valor pronóstico de las imágenes de hipoxia multimodal para el control locorregional, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general de los pacientes con NSCLC tratados con IMRT.

El estudio está diseñado como un ensayo piloto de centro único con una acumulación de 15 pacientes con NSCLC en etapa III inoperable. Los pacientes que cumplen los criterios de inclusión reciben tratamiento con radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Todos los pacientes se someten a 18F-FMISO dPET-TC en serie y a una resonancia magnética funcional antes del tratamiento, en la semana 5 de radioterapia y 6 semanas después del tratamiento.

Se informa a los pacientes elegibles sobre la participación en el ensayo con los posibles beneficios y riesgos, y se obtiene el consentimiento informado por escrito. La estadificación se completa mediante la realización de una tomografía computarizada torácica, una ecografía abdominal y una exploración 18F-FDG dPET-CT.

Después de la inmovilización en un colchón de vacío, se realiza una tomografía computarizada torácica con contraste que incluye activación respiratoria en cuatro dimensiones. Los datos de la TC se sincronizan con la señal respiratoria registrada y se realizan reconstrucciones en cuatro dimensiones para evaluar el movimiento de los órganos torácicos y el tumor durante el ciclo respiratorio. Según el conjunto de datos 4D-CT, la planificación del tratamiento de radiación se lleva a cabo como una planificación inversa.

La radioterapia se realiza como radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Se aplica una dosis de 50-54 Gy al tumor primario y los ganglios linfáticos mediastínicos en fracciones diarias de 5 × 2 Gy. Posteriormente, el tumor primario y los ganglios linfáticos afectados se refuerzan a una dosis total de 60 a 72 Gy en fracciones diarias de 5 × 2 Gy. No se superan las dosis de tolerancia de los órganos torácicos de riesgo.

El tratamiento se lleva a cabo de forma ambulatoria a menos que la condición del paciente requiera administración hospitalaria.

18F-FMISO es proporcionado por Iason (Graz, Austria). Las investigaciones de 18F-FMISO dPET-CT se realizan antes de la radioterapia, en la semana 5 de radioterapia y 6 semanas después del tratamiento. Los exámenes de dPET-CT se realizan después de la inyección i.v. inyección de 18F-FMISO utilizando un Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Alemania). Los estudios dinámicos se adquieren con un protocolo de 28 fotogramas durante una hora. La cuantificación se realiza siguiendo la reconstrucción iterativa de los datos de dPET-CT utilizando un paquete de software dedicado. Generalmente, los volúmenes de interés (VOI) se colocan sobre el tumor y las regiones de referencia, seguidos de un análisis compartimental y no compartimental. Un modelo de compartimiento de dos tejidos es el modelo de elección y se obtendrán cinco parámetros. La cuantificación incluye el cálculo del volumen de sangre fraccional, también llamado densidad de vasos (VB), los parámetros k1 y k2, que reflejan la entrada y salida de FMISO dentro y fuera de las células, y k3 y k4, que están relacionados con la captura y reoxigenación de FMISO. Para la función de entrada se utiliza el valor medio de los datos de VOI obtenidos de un vaso arterial grande como la aorta descendente. Además del análisis basado en VOI, se calculan imágenes paramétricas para evaluar parámetros dedicados de la cinética FMISO.

Además del análisis compartimental, se utiliza un modelo no compartimental basado en la dimensión fractal. La dimensión fractal (FD) es un parámetro de la heterogeneidad y se calcula para los datos de actividad temporal de cada VOI individual. Los valores de la dimensión fractal varían de 0 a 2 mostrando la distribución determinista o caótica de la actividad del trazador. Usamos una subdivisión de 7x7 y un SUV máximo de 20 para el cálculo de FD.

Las investigaciones de resonancia magnética funcional se realizan antes de la radioterapia, en la semana 5 de radioterapia y en las 6 semanas posteriores al tratamiento. Todos los exámenes se realizan con un escáner de resonancia magnética clínica de 1,5 T (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemania).

El protocolo estándar comprende una secuencia TrueFISP coronal y transversal en apnea, T2w TSE de medio Fourier de disparo único (HASTE) y T1w 3D-GRE (VIBE). Posteriormente, se realiza una secuencia T2w-FatSat transversal disparada por el navegador (T2-FS BLADE).

La proyección de imagen ponderada por difusión se realiza utilizando una secuencia ecoplanar (EPI) de disparo único axial con y sin compensación de flujo. Se adquiere un total de diez valores b (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 y 800 s/mm2) que permiten la extracción de parámetros de difusión y perfusión. Los parámetros DWI se evalúan en función del modelo de movimiento incoherente intravoxel (IVIM), lo que genera los parámetros fracción de perfusión f y constante de difusión D, utilizando el software de código abierto desarrollado internamente MITK Diffusion, versión 2011 (descargable en www.mitk.org). La estimación de parámetros se basa en la suposición de que la medición de la difusión está influenciada principalmente por dos efectos, un efecto relacionado con la perfusión introducido por las moléculas que se mueven en la red capilar (coeficiente de pseudodifusión, D*) y efectos extravasculares de difusión pasiva (D). Dado que un ajuste no lineal simultáneo para todos los parámetros D, D* y el coeficiente de ponderación f puede ser inestable, en un primer paso se utilizan mediciones en valores b superiores a 200 s/mm² para estimar f y D como se describe. A continuación, se calcula D* en un segundo paso utilizando una búsqueda exhaustiva.

La perfusión del cáncer de pulmón se evalúa utilizando una secuencia de eco de gradiente 3D estropeada después de la inyección en bolo de 0,07 mmol/kg de peso corporal de Gd-DTPA. Diez adquisiciones en una contención de la respiración espiratoria (10 x 2,25 s = 22 s) son seguidas por 50 adquisiciones activadas por el navegador con respiración libre. Después de un registro conjunto de los conjuntos de datos 3D, se realiza una visualización basada en ROI de las curvas de señal-tiempo.

Además, se realiza una secuencia de eco de gradiente ecocompartida resuelta en el tiempo (TWIST) para evaluar el movimiento tridimensional del tumor (240 x 0,5 s = TA 2 min). Una secuencia dinámica 2D-TrueFISP adquirida en orientación coronal que cruza el centro del tumor proporciona información adicional sobre el movimiento del pulmón y del tumor durante el ciclo de respiración.

Las secuencias mejoradas con contraste de la secuencia 3D-GRE (VIBE) completan este protocolo.

El primer seguimiento está planificado 6 semanas después del tratamiento e incluye 18F-FMISO dPET-CT y exámenes de resonancia magnética funcional relacionados con el estudio. Se programan más visitas regulares de seguimiento cada 3 meses durante los primeros 2 años, cada 6 meses durante los siguientes 3 años y, a partir de entonces, anualmente. La participación en el ensayo individual se completa tres años después de la inscripción del paciente o la muerte del paciente.

La eficacia terapéutica se evaluará mediante tomografía computarizada torácica en las visitas de seguimiento.

El estudio es un ensayo prospectivo y no aleatorizado con inclusión de 15 pacientes. Exámenes repetidos con 18F-FMISO dPET-CT y resonancia magnética funcional conducen a datos longitudinales para cada paciente. Los datos consisten en mapas obtenidos de ambos dispositivos de medición. Los datos son mediciones cuantitativas, pero se pueden dicotomizar o categorizar en más de dos clases. Para todos los parámetros, las diferencias entre el sitio de la recaída local y una región de control seleccionada se derivan y comparan mediante pruebas pareadas al nivel del 5%.

Todos los análisis son exploratorios. No se puede realizar un cálculo del tamaño de la muestra porque no se ha estimado antes la desviación estándar de las diferencias ni se conoce la diferencia relevante. Por lo tanto, el estudio es un estudio piloto para generar hipótesis para futuras investigaciones.

En el marco del estudio de planificación de radioterapia, las estrategias de radioterapia virtual se comparan con la radioterapia administrada al paciente.