Мультимодальная визуализация гипоксии и лучевая терапия с модулированной интенсивностью при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого (HIL)

HIL-испытание было разработано инициаторами исследования Отделения клинической кооперации радиационной онкологии Немецкого центра исследования рака (DKFZ), Отделения клинической кооперации ядерной медицины DKFZ, Отделения радиологии DKFZ и Отделения радиационной онкологии Немецкого онкологического центра. Университетская клиника Гейдельберга. Исследование проводится в DKFZ в сотрудничестве с отделением радиационной онкологии университетской клиники Гейдельберга.

Цель исследования - охарактеризовать корреляцию 18F-FMISO dPET-CT и функциональной МРТ для визуализации гипоксии опухоли у пациентов с НМРЛ III стадии, получавших лучевую терапию с модулированной интенсивностью (IMRT), и оценить изменения оксигенации опухоли во время лучевой терапии. Цели включают оценку прогностической ценности мультимодальной визуализации гипоксии для локорегионарного контроля, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости пациентов с НМРЛ, получавших IMRT.

Исследование разработано как одноцентровое пилотное исследование с включением 15 пациентов с неоперабельным НМРЛ III стадии. Пациентов, отвечающих критериям включения, лечат лучевой терапией с модулированной интенсивностью (IMRT). Все пациенты проходят серийную 18F-FMISO дПЭТ-КТ и функциональную МРТ до лечения, на 5-й неделе лучевой терапии и через 6 недель после лечения.

Подходящие пациенты информируются об участии в исследовании с возможными преимуществами и рисками, и получено письменное информированное согласие. Стадирование завершается выполнением КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости и dPET-CT сканирования с 18F-FDG.

После иммобилизации на вакуумном матрасе проводят КТ грудной клетки с контрастным усилением, включая четырехмерную респираторную триггерную стимуляцию. Данные КТ синхронизируются с зарегистрированным дыхательным сигналом, и выполняются четырехмерные реконструкции для оценки движения органов грудной клетки и опухоли во время дыхательного цикла. На основе набора данных 4D-CT планирование лучевой терапии осуществляется как обратное планирование.

Лучевая терапия проводится как лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT). На первичную опухоль и лимфатические узлы средостения воздействуют в дозе 50-54 Гр суточной дозой 5×2 Гр. Затем первичную опухоль и пораженные лимфатические узлы усиливают до общей дозы 60-72 Гр суточной дозой 5×2 Гр. Допустимые дозы для органов грудной клетки в зоне риска не превышают.

Лечение проводят амбулаторно, за исключением случаев, когда состояние больного требует стационарного лечения.

18F-FMISO предоставляется компанией Iason (Грац, Австрия). Исследования 18F-FMISO dPET-CT проводят до лучевой терапии, на 5-й неделе лучевой терапии и через 6 недель после лечения. дПЭТ-КТ исследования выполняются после внутривенного введения. инъекция 18F-FMISO с использованием Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Эрланген, Германия). Динамические исследования получают по протоколу из 28 кадров в течение одного часа. Количественная оценка выполняется после итеративной реконструкции данных dPET-CT с использованием специального пакета программного обеспечения. Как правило, интересующие объемы (VOI) помещают над опухолью и эталонными областями, после чего следует анализ компартментов и некомпартментов. Модель отсека с двумя тканями является предпочтительной моделью, и будут получены пять параметров. Количественная оценка включает в себя расчет фракционного объема крови, также называемого плотностью сосудов (VB), параметров k1 и k2, которые отражают приток и отток FMISO в клетки и из них, а также k3 и k4, которые связаны с улавливание и реоксигенация FMISO. Для входной функции используется среднее значение данных VOI, полученных из крупного артериального сосуда, такого как нисходящая аорта. Помимо анализа на основе VOI, параметрические изображения рассчитываются для оценки специальных параметров кинетики FMISO.

Помимо компартментного анализа используется некомпартментная модель, основанная на фрактальной размерности. Фрактальная размерность (FD) является параметром неоднородности и рассчитывается для данных временной активности каждого отдельного VOI. Значения фрактальной размерности варьируются от 0 до 2, что свидетельствует о детерминированном или хаотическом распределении трассерной активности. Мы используем подразделение 7x7 и максимальный внедорожник 20 для расчета FD.

Функциональные МРТ-исследования проводят до лучевой терапии, на 5-й неделе лучевой терапии и через 6 недель после лечения. Все исследования проводятся с использованием клинического МРТ-сканера 1,5 Тл (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Эрланген, Германия).

Стандартный протокол включает корональную и поперечную последовательность TrueFISP с задержкой дыхания, однократную последовательность T2w полу-Фурье TSE (HASTE) и T1w 3D-GRE (VIBE). После этого выполняется запускаемая навигатором поперечная последовательность T2w-FatSat (T2-FS BLADE).

Диффузионно-взвешенное изображение выполняется с использованием аксиальной одиночной эхопланарной (EPI) последовательности с компенсацией потока и без нее. В общей сложности получают десять значений b (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 и 800 с/мм2), что позволяет извлекать параметры диффузии и перфузии. Параметры DWI оцениваются на основе модели некогерентного движения Intravoxel (IVIM), что дает параметры фракции перфузии f и константы диффузии D с использованием собственного программного обеспечения с открытым исходным кодом MITK Diffusion, версия 2011 (доступно для загрузки на www.mitk.org). Оценка параметра основана на предположении, что на измерение диффузии влияют в основном два эффекта: эффект, связанный с перфузией, вносимый молекулами, движущимися в капиллярной сети (коэффициент псевдодиффузии, D*), и внесосудистые эффекты пассивной диффузии (D). Поскольку одновременная нелинейная подгонка для всех параметров D, D* и весового коэффициента f может быть нестабильной, измерения при значениях b, превышающих 200 с/мм², используются на первом этапе для оценки f и D, как описано. Затем D* вычисляется на втором этапе с использованием полного перебора.

Перфузию рака легкого оценивают с использованием испорченной последовательности градиентного эха 3D после болюсной инъекции 0,07 ммоль/кг массы тела Gd-DTPA. За 10 измерениями на одной задержке дыхания на выдохе (10 x 2,25 с = 22 с) следуют 50 измерений, запускаемых навигатором, при свободном дыхании. После совместной регистрации наборов 3D-данных выполняется визуализация кривых сигнал-время на основе области интереса.

Кроме того, для оценки трехмерного движения опухоли выполняется последовательность градиентного эха с временным разрешением (TWIST) (240 x 0,5 с = TA 2 мин). Динамическая последовательность 2D-TrueFISP, полученная в коронарной ориентации и пересекающая центр опухоли, предоставляет дополнительную информацию о движении легких и опухоли во время дыхательного цикла.

Этот протокол завершают последовательности с задержкой дыхания 3D-GRE (VIBE).

Первое последующее наблюдение планируется через 6 недель после лечения и включает связанные с исследованием 18F-FMISO дПЭТ-КТ и функциональные МРТ-обследования. Дальнейшие регулярные контрольные визиты планируются каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев в течение следующих 3 лет, а затем ежегодно. Индивидуальное участие в исследовании завершается через три года после включения пациента в исследование или после его смерти.

Терапевтическая эффективность будет оцениваться с помощью КТ грудной клетки во время последующих посещений.

Исследование является проспективным и нерандомизированным с включением 15 пациентов. Повторные обследования с помощью 18F-FMISO dPET-CT и функциональной МРТ позволяют получить лонгитюдные данные для каждого пациента. Данные состоят из карт, полученных с обоих измерительных устройств. Данные являются количественными измерениями, но могут быть дихотомизированы или разделены на более чем два класса. Для всех параметров выводятся различия между местом локального рецидива и выбранной контрольной областью и сравниваются парными тестами на уровне 5%.

Все анализы носят ознакомительный характер. Расчет размера выборки не может быть выполнен, потому что ни стандартное отклонение различий не было оценено ранее, ни релевантная разница не известна. Таким образом, исследование является пилотным исследованием для выработки гипотез для будущих исследований.

В рамках исследования планирования лучевой терапии виртуальные стратегии лучевой терапии сравниваются с лучевой терапией, проводимой пациенту.