Multimodalne obrazowanie hipoksji i radioterapia modulowana intensywnością nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca (HIL)

Badanie HIL zostało opracowane przez inicjatorów badań z Oddziału Współpracy Klinicznej Radioterapii Onkologicznej w Niemieckim Centrum Badań nad Rakiem (DKFZ), Oddziału Współpracy Klinicznej Medycyny Nuklearnej w DKFZ, Zakładu Radiologii w DKFZ oraz Oddziału Radioterapii Onkologicznej w Klinice Uniwersyteckiej w Heidelbergu. Badanie jest prowadzone w DKFZ we współpracy z Kliniką Radioterapii Onkologicznej Kliniki Uniwersyteckiej w Heidelbergu.

Celem pracy jest scharakteryzowanie korelacji 18F-FMISO dPET-CT i czynnościowego rezonansu magnetycznego w obrazowaniu niedotlenienia guza u chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania, leczonych radioterapią z modulacją intensywności (IMRT) oraz ocena zmian utlenowania guza podczas radioterapii. Cele obejmują ocenę wartości prognostycznej multimodalnego obrazowania niedotlenienia dla kontroli lokoregionalnej, przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia pacjentów z NSCLC leczonych IMRT.

Badanie zostało zaprojektowane jako jednoośrodkowa próba pilotażowa z udziałem 15 pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w III stopniu zaawansowania. Pacjenci spełniający kryteria włączenia są leczeni radioterapią o modulowanej intensywności (IMRT). Przed leczeniem, w 5. tygodniu radioterapii i 6 tygodni po leczeniu, wszyscy pacjenci są poddawani seryjnemu badaniu 18F-FMISO dPET-CT i czynnościowemu rezonansowi magnetycznemu.

Kwalifikujący się pacjenci są informowani o udziale w badaniu z możliwymi korzyściami i zagrożeniami oraz uzyskiwana jest pisemna świadoma zgoda. Ocena stopnia zaawansowania kończy się wykonaniem tomografii komputerowej klatki piersiowej, USG jamy brzusznej oraz skanu 18F-FDG dPET-CT.

Po unieruchomieniu w materacu próżniowym wykonuje się tomografię komputerową klatki piersiowej z kontrastem z czterowymiarowym wyzwalaniem oddechu. Dane CT są synchronizowane z zarejestrowanym sygnałem oddechowym i wykonywane są czterowymiarowe rekonstrukcje w celu oceny ruchu narządów klatki piersiowej i guza podczas cyklu oddychania. Na podstawie zestawu danych 4D-CT planowanie radioterapii odbywa się jako planowanie odwrotne.

Radioterapia jest wykonywana jako radioterapia z modulacją intensywności (IMRT). Na guz pierwotny i węzły chłonne śródpiersia podaje się dawkę 50-54 Gy we frakcjach dziennych po 5 × 2 Gy. Następnie guz pierwotny i zajęte węzły chłonne są wzmacniane do całkowitej dawki 60-72 Gy we frakcjach dziennych 5 × 2 Gy. Nie przekracza się dawek tolerancji zagrożonych narządów klatki piersiowej.

Leczenie odbywa się w trybie ambulatoryjnym, chyba że stan pacjenta wymaga leczenia szpitalnego.

18F-FMISO jest dostarczane przez Iason (Graz, Austria). Badania 18F-FMISO dPET-CT wykonuje się przed radioterapią, w 5 tygodniu radioterapii i 6 tygodni po jej zakończeniu. Badania dPET-CT wykonuje się po i.v. wstrzyknięcie 18F-FMISO przy użyciu Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Niemcy). Badania dynamiczne uzyskuje się za pomocą protokołu 28 ramek przez jedną godzinę. Kwantyfikacja jest przeprowadzana po iteracyjnej rekonstrukcji danych dPET-CT przy użyciu dedykowanego pakietu oprogramowania. Ogólnie rzecz biorąc, objętości będące przedmiotem zainteresowania (VOI) umieszcza się nad guzem i regionami referencyjnymi, po czym przeprowadza się analizę kompartmentową i niekompartmentową. Model z dwoma przedziałami tkankowymi jest modelem z wyboru i uzyskanych zostanie pięć parametrów. Kwantyfikacja obejmuje obliczenie ułamkowej objętości krwi, określanej również jako gęstość naczyń (VB), parametrów k1 i k2, które odzwierciedlają napływ i wypływ FMISO do i z komórek, oraz k3 i k4, które są związane z pułapkowanie i ponowne natlenienie FMISO. Do funkcji wejściowej używana jest średnia wartość danych VOI uzyskanych z dużego naczynia tętniczego, takiego jak aorta zstępująca. Oprócz analizy opartej na VOI, obliczane są obrazy parametryczne w celu oceny dedykowanych parametrów kinetyki FMISO.

Oprócz analizy kompartmentowej stosowany jest model bezkompartmentowy oparty na wymiarze fraktalnym. Wymiar fraktalny (FD) jest parametrem heterogeniczności i jest obliczany dla danych dotyczących aktywności w czasie każdego indywidualnego VOI. Wartości wymiaru fraktalnego wahają się od 0 do 2, pokazując deterministyczny lub chaotyczny rozkład aktywności znacznika. Do obliczenia FD używamy podziału 7x7 i maksymalnego SUV 20.

Funkcjonalne badania MRI wykonuje się przed radioterapią, w 5 tygodniu radioterapii i 6 tygodni po leczeniu. Wszystkie badania wykonywane są za pomocą klinicznego skanera MRI 1,5-T (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Niemcy).

Standardowy protokół obejmuje koronalną i poprzeczną sekwencję TrueFISP ze wstrzymanym oddechem, sekwencję T2w z pojedynczym strzałem w połowie Fouriera TSE (HASTE) i T1w 3D-GRE (VIBE). Następnie wykonywana jest transwersalna sekwencja T2w-FatSat wyzwalana przez nawigatora (T2-FS BLADE).

Obrazowanie ważone dyfuzją jest wykonywane przy użyciu osiowej sekwencji echoplanarnej pojedynczego strzału (EPI) z kompensacją przepływu i bez niej. Uzyskano w sumie dziesięć wartości b (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 i 800 s/mm2), umożliwiając ekstrakcję parametrów dyfuzji i perfuzji. Parametry DWI są oceniane na podstawie modelu Intravoxel Incoherent motion (IVIM), uzyskując parametry frakcji perfuzji f i stałą dyfuzji D, przy użyciu autorskiego oprogramowania open source MITK Diffusion, wersja 2011 (do pobrania na stronie www.mitk.org). Oszacowanie parametrów opiera się na założeniu, że na pomiar dyfuzji mają wpływ głównie dwa efekty, związany z perfuzją efekt wprowadzany przez cząsteczki poruszające się w sieci kapilarnej (współczynnik pseudodyfuzji, D*) oraz pozanaczyniowe efekty dyfuzji biernej (D). Ponieważ równoczesne dopasowanie nieliniowe dla wszystkich parametrów D, D* i współczynnika wagowego f może być niestabilne, pomiar przy wartościach b większych niż 200 s/mm² jest stosowany w pierwszym etapie do oszacowania f i D zgodnie z opisem. D* jest następnie obliczane w drugim etapie przy użyciu wyszukiwania wyczerpującego.

Perfuzję raka płuc ocenia się stosując sekwencję zepsutego echa gradientowego 3D po wstrzyknięciu bolusa 0,07 mmol/kg masy ciała Gd-DTPA. Po dziesięciu akwizycjach podczas jednego wstrzymania oddechu wydechowego (10 x 2,25 s = 22 s) następuje 50 akwizycji wyzwalanych przez nawigatora podczas swobodnego oddychania. Po wspólnej rejestracji zestawów danych 3D wykonywana jest wizualizacja krzywych sygnał-czas w oparciu o ROI.

Ponadto, w celu oceny trójwymiarowego ruchu guza (240 x 0,5 s = TA 2 min) wykonywana jest sekwencja echa gradientowego z podziałem czasu (TWIST) z rozdzielczością czasową. Dynamiczna sekwencja 2D-TrueFISP uzyskana w orientacji koronalnej przechodzącej przez środek guza dostarcza dodatkowych informacji na temat ruchu płuc i guza podczas cyklu oddychania.

Sekwencje ze wzmocnionym kontrastem wstrzymania oddechu Sekwencja 3D-GRE (VIBE) uzupełnia ten protokół.

Pierwsza wizyta kontrolna jest planowana 6 tygodni po leczeniu i obejmuje związane z badaniem badanie 18F-FMISO dPET-CT i czynnościowy rezonans magnetyczny. Kolejne regularne wizyty kontrolne są planowane co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata, co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata, a następnie co rok. Indywidualny udział w badaniu kończy się po trzech latach od włączenia pacjenta lub śmierci pacjenta.

Skuteczność terapeutyczna zostanie oceniona za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej podczas wizyt kontrolnych.

Badanie jest prospektywnym i nierandomizowanym badaniem obejmującym 15 pacjentów. Wielokrotne badania za pomocą 18F-FMISO dPET-CT i funkcjonalnego MRI prowadzą do danych podłużnych dla każdego pacjenta. Dane składają się z map uzyskanych z obu urządzeń pomiarowych. Dane są pomiarami ilościowymi, ale można je podzielić na dychotomie lub podzielić na więcej niż dwie klasy. Dla wszystkich parametrów różnice między miejscem miejscowego nawrotu a wybranym regionem kontrolnym są uzyskiwane i porównywane za pomocą testów sparowanych na poziomie 5%.

Wszystkie analizy mają charakter eksploracyjny. Obliczenia wielkości próby nie można przeprowadzić, ponieważ ani odchylenie standardowe różnic nie zostało wcześniej oszacowane, ani odpowiednia różnica nie jest znana. Dlatego badanie jest badaniem pilotażowym, mającym na celu postawienie hipotez dla przyszłych badań.

W ramach badania planowania radioterapii porównuje się wirtualne strategie radioterapii z radioterapią podawaną pacjentowi.