Multimodal hypoxiavbildning och intensitetsmodulerad strålbehandling för inoperabel icke-småcellig lungcancer (HIL)

HIL-försöket har utformats av studieinitiativarna vid Klinisk Samarbetsenhet Strålningsonkologi vid German Cancer Research Center (DKFZ), Klinisk Samarbetsenhet Nuklearmedicin vid DKFZ, Radiologiavdelningen vid DKFZ och Institutionen för strålningsonkologi kl. universitetskliniken Heidelberg. Försöket genomförs vid DKFZ i samarbete med avdelningen för strålningsonkologi vid Universitetskliniken Heidelberg.

Syftet med studien är att karakterisera korrelationen mellan 18F-FMISO dPET-CT och funktionell MRI för tumörhypoxiavbildning hos patienter med stadium III NSCLC, behandlade med intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT) och utvärdera förändringar i tumörsyresättning under strålbehandling. Målen inkluderar utvärderingen av det prognostiska värdet av multimodal hypoxiavbildning för lokoregional kontroll, progressionsfri överlevnad och total överlevnad för patienter med NSCLC som behandlats med IMRT.

Studien är utformad som ett pilotförsök med ett enda center med en ackumulering av 15 patienter med inoperabel stadium III NSCLC. Patienter som uppfyller inklusionskriterierna behandlas med intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT). Alla patienter genomgår seriell 18F-FMISO dPET-CT och funktionell MRT före behandling, vid vecka 5 av strålbehandling och 6 veckor efter behandling.

Berättigade patienter informeras om deltagande i prövningen med möjliga fördelar och risker, och skriftligt informerat samtycke erhålls. Stadieindelningen slutförs genom att utföra torakal CT-skanning, abdominal ultraljud och 18F-FDG dPET-CT-skanning.

Efter immobilisering i en vakuummadrass utförs en kontrastförstärkt CT-skanning av bröstkorgen inklusive fyrdimensionell respiratorisk triggning. CT-data synkroniseras med den registrerade andningssignalen och fyrdimensionella rekonstruktioner utförs för att utvärdera rörelsen hos bröstorganen och tumören under andningscykeln. Baserat på 4D-CT-datauppsättningen genomförs strålbehandlingsplanering som omvänd planering.

Strålbehandling utförs som intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT). En dos på 50-54 Gy appliceras på primärtumören och mediastinala lymfkörtlar i dagliga fraktioner om 5 × 2 Gy. Därefter förstärks den primära tumören och involverade lymfkörtlar till en total dos på 60-72 Gy i dagliga fraktioner om 5 × 2 Gy. Toleransdoser av thoraxorgan i riskzonen överskrids inte.

Behandlingen utförs på poliklinisk basis om inte patientens tillstånd kräver sjukhusadministration.

18F-FMISO tillhandahålls av Iason (Graz, Österrike). 18F-FMISO dPET-CT-undersökningar utförs före strålbehandling, vid vecka 5 av strålbehandling och 6 veckor efter behandling. dPET-CT-undersökningar utförs efter i.v. injektion av 18F-FMISO med användning av en Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Tyskland). De dynamiska studierna förvärvas med ett 28-ramsprotokoll under en timme. Kvantifiering utförs efter den iterativa rekonstruktionen av dPET-CT-data med användning av ett dedikerat mjukvarupaket. I allmänhet placeras volymer av intresse (VOI) över tumör- och referensregionerna, följt av en kompartment- och icke-kompartmentanalys. En modell med två vävnader är den valda modellen och fem parametrar kommer att erhållas. Kvantifieringen inkluderar beräkningen av fraktionerad blodvolym, även kallad kärldensitet (VB), parametrarna k1 och k2, som återspeglar inflödet och utflödet av FMISO in i och ut ur cellerna, samt k3 och k4, som är relaterade till infångning och återsyresättning av FMISO. För ingångsfunktionen används medelvärdet för VOI-data som erhållits från ett stort artärkärl som den fallande aortan. Förutom den VOI-baserade analysen, beräknas parametriska bilder för att bedöma dedikerade parametrar för FMISO-kinetiken.

Förutom avdelningsanalysen används en icke-avdelningsmodell baserad på fraktaldimensionen. Den fraktala dimensionen (FD) är en parameter för heterogeniteten och beräknas för tidsaktivitetsdata för varje enskild VOI. Värdena för fraktaldimensionen varierar från 0 till 2, vilket visar den deterministiska eller kaotiska fördelningen av spårningsaktiviteten. Vi använder en underindelning på 7x7 och en maximal SUV på 20 för beräkningen av FD.

Funktionella MR-undersökningar utförs före strålbehandling, vecka 5 av strålbehandling och 6 veckor efter behandling. Alla undersökningar utförs med hjälp av en klinisk 1,5-T MRI-skanner (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland).

Standardprotokollet består av en koronal och en transversal TrueFISP-, T2w enkelskotts-halv Fourier TSE (HASTE) och T1w 3D-GRE (VIBE)-sekvens. Efteråt utförs en navigatorutlöst transversell T2w-FatSat-sekvens (T2-FS BLADE).

Diffusionsviktad avbildning utförs med hjälp av en axiell enkelskotts-ekoplanar (EPI) sekvens med och utan flödeskompensation. Totalt tio b-värden (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 och 800 s/mm2) erhålls vilket möjliggör extraktion av diffusions- och perfusionsparametrar. DWI-parametrar utvärderas baserat på Intravoxel Incoherent motion (IVIM)-modellen, vilket ger parametrarna perfusionsfraktion f och diffusionskonstant D, med hjälp av egenutvecklad öppen källkodsprogram MITK Diffusion, version 2011 (nedladdningsbar på www.mitk.org). Parameteruppskattningen är baserad på antagandet att diffusionsmätningen påverkas av huvudsakligen två effekter, en perfusionsrelaterad effekt som introduceras av molekylerna som rör sig i kapillärnätverket (pseudodiffusionskoefficient, D*) och extravaskulära effekter av passiv diffusion (D). Eftersom en samtidig olinjär passning för alla parametrar D, D* och viktningskoefficienten f kan vara instabil, används mätning vid b-värden större än 200 s/mm² i ett första steg för att uppskatta f och D enligt beskrivningen. D* beräknas sedan i ett andra steg genom att använda uttömmande sökning.

Lungcancerperfusion bedöms med hjälp av en bortskämd 3D-gradientekosekvens efter bolusinjektion av 0,07 mmol/kg kroppsvikt av Gd-DTPA. Tio förvärv i ett utandningsuppehåll (10 x 2,25 s = 22 s) följs av 50 navigatorutlösta förvärv under fri andning. Efter en samregistrering av 3D-datauppsättningarna utförs en ROI-baserad visualisering av signal-tidskurvorna.

Vidare utförs en tidsupplöst ekodelad gradientekosekvens (TWIST) för bedömning av tredimensionell tumörrörelse (240 x 0,5s = TA 2 min). En dynamisk 2D-TrueFISP-sekvens förvärvad i koronal orientering som korsar tumörens centrum ger ytterligare information om lung- och tumörrörelse under andningscykeln.

Kontrastförstärkta sekvenser andningshållning 3D-GRE-sekvens (VIBE) slutför detta protokoll.

Den första uppföljningen är planerad 6 veckor efter behandling och inkluderar studierelaterade 18F-FMISO dPET-CT och funktionella MR-undersökningar. Ytterligare regelbundna uppföljningsbesök planeras var 3:e månad under de första 2 åren, var 6:e ​​månad under de följande 3 åren och därefter årligen. Individuellt deltagande i prövningen avslutas tre år efter patientregistrering eller patientens död.

Den terapeutiska effekten kommer att utvärderas genom torakal CT-skanning vid uppföljningsbesök.

Studien är en prospektiv och icke-randomiserad studie med inkludering av 15 patienter. Upprepade undersökningar med 18F-FMISO dPET-CT och funktionell MR leder till longitudinella data för varje patient. Datan består av kartor som erhållits från båda mätanordningarna. Data är kvantitativa mätningar men kan dikotomeras eller kategoriseras i mer än två klasser. För alla parametrar härleds skillnader mellan platsen för lokalt återfall och en vald kontrollregion och jämförs med parade tester på 5 % nivå.

Alla analyser är utforskande. En stickprovsstorleksberäkning kan inte utföras eftersom varken standardavvikelsen för skillnaderna har uppskattats tidigare, eller den relevanta skillnaden är känd. Därför är studien en pilotstudie för att generera hypoteser för framtida forskning.

Inom ramen för planeringsstudien för strålterapi jämförs virtuella strålterapistrategier med den strålterapi som ges till patienten.