Multimodale hypoxie-beeldvorming en intensiteitsgemoduleerde radiotherapie voor inoperabele niet-kleincellige longkanker (HIL)

De HIL-studie is ontworpen door de initiatiefnemers van de studie van de Clinical Cooperation Unit Radiation Oncology van het Duitse Kankeronderzoekscentrum (DKFZ), de Clinical Cooperation Unit Nuclear Medicine van DKFZ, de afdeling Radiologie van DKFZ en de afdeling Radiologie van DKFZ. de Universiteitskliniek Heidelberg. De proef wordt uitgevoerd bij DKFZ in samenwerking met de afdeling Radiotherapie-oncologie van de Universiteitskliniek Heidelberg.

Het doel van de studie is het karakteriseren van de correlatie van 18F-FMISO dPET-CT en functionele MRI voor beeldvorming van tumorhypoxie bij patiënten met stadium III NSCLC, behandeld met intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) en het evalueren van veranderingen in tumoroxygenatie tijdens bestralingsbehandeling. Doelstellingen omvatten de evaluatie van de prognostische waarde van multimodale beeldvorming van hypoxie voor locoregionale controle, progressievrije overleving en algehele overleving van patiënten met NSCLC behandeld met IMRT.

De studie is opgezet als een pilootstudie in één centrum met een toename van 15 patiënten met inoperabel stadium III NSCLC. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, worden behandeld met intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT). Alle patiënten ondergaan een seriële 18F-FMISO dPET-CT en functionele MRI vóór de behandeling, in week 5 van de radiotherapie en 6 weken na de behandeling.

In aanmerking komende patiënten worden geïnformeerd over deelname aan het onderzoek met mogelijke voordelen en risico's, en schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verkregen. Staging wordt voltooid door middel van thoracale CT-scan, abdominale echografie en 18F-FDG dPET-CT-scan.

Na immobilisatie in een vacuümmatras wordt een contrastversterkte thoracale CT-scan inclusief vierdimensionale respiratoire triggering uitgevoerd. CT-gegevens worden gesynchroniseerd met het geregistreerde ademhalingssignaal en vierdimensionale reconstructies worden uitgevoerd om de beweging van de borstorganen en de tumor tijdens de ademhalingscyclus te evalueren. Op basis van de 4D-CT-dataset wordt de planning van de bestralingsbehandeling uitgevoerd als inverse planning.

Radiotherapie wordt uitgevoerd als intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT). Een dosis van 50-54 Gy wordt toegepast op de primaire tumor en mediastinale lymfeklieren in dagelijkse fracties van 5 × 2 Gy. Vervolgens worden de primaire tumor en de betrokken lymfeklieren gestimuleerd tot een totale dosis van 60-72 Gy in dagelijkse fracties van 5 × 2 Gy. Tolerantiedoses van thoracale organen die risico lopen, worden niet overschreden.

De behandeling wordt poliklinisch uitgevoerd, tenzij de toestand van de patiënt ziekenhuistoediening vereist.

18F-FMISO wordt geleverd door Iason (Graz, Oostenrijk). 18F-FMISO dPET-CT-onderzoeken worden uitgevoerd voorafgaand aan radiotherapie, in week 5 van radiotherapie en 6 weken na de behandeling. dPET-CT-onderzoeken worden uitgevoerd na de i.v. injectie van 18F-FMISO met behulp van een Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Duitsland). De dynamische onderzoeken worden verkregen met een protocol van 28 frames gedurende één uur. Kwantificering wordt uitgevoerd na de iteratieve reconstructie van de dPET-CT-gegevens met behulp van een speciaal softwarepakket. Over het algemeen worden volumes-of-interest (VOI's) over de tumor- en referentieregio's geplaatst, gevolgd door een compartiment- en niet-compartimentanalyse. Een model met twee weefselcompartimenten is het voorkeursmodel en er zullen vijf parameters worden verkregen. De kwantificering omvat de berekening van het fractionele bloedvolume, ook wel vaatdichtheid (VB) genoemd, de parameters k1 en k2, die de instroom en uitstroom van FMISO in en uit de cellen weerspiegelen, en k3 en k4, die gerelateerd zijn aan het vangen en re-oxygeneren van FMISO. Voor de invoerfunctie wordt de gemiddelde waarde gebruikt van de VOI-gegevens verkregen uit een groot arterieel vat zoals de dalende aorta. Naast de op VOI gebaseerde analyse, worden parametrische beelden berekend om speciale parameters van de FMISO-kinetiek te beoordelen.

Naast de compartimentanalyse wordt een niet-compartimentenmodel gebruikt gebaseerd op de fractale dimensie. De fractale dimensie (FD) is een parameter voor de heterogeniteit en wordt berekend voor de tijdactiviteitsgegevens van elke individuele VOI. De waarden van de fractale dimensie variëren van 0 tot 2 en tonen de deterministische of chaotische verdeling van de traceractiviteit. We gebruiken een onderverdeling van 7x7 en een maximale SUV van 20 voor de berekening van FD.

Functionele MRI-onderzoeken worden uitgevoerd voorafgaand aan bestralingstherapie, in week 5 van bestralingstherapie en 6 weken na de behandeling. Alle onderzoeken worden uitgevoerd met behulp van een klinische 1,5-T MRI-scanner (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Duitsland).

Het standaardprotocol omvat een coronale en een transversale apneu TrueFISP, T2w single-shot half-Fourier TSE (HASTE) en T1w 3D-GRE (VIBE) sequentie. Daarna wordt een door de navigator geactiveerde transversale T2w-FatSat-reeks (T2-FS BLADE) uitgevoerd.

Diffusiegewogen beeldvorming wordt uitgevoerd met behulp van een axiale single shot echoplanar (EPI) sequentie met en zonder flow-compensatie. Er worden in totaal tien b-waarden (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 en 800 s/mm2) verkregen, waardoor diffusie- en perfusieparameters kunnen worden geëxtraheerd. DWI-parameters worden geëvalueerd op basis van het Intravoxel Incoherent Motion (IVIM)-model, resulterend in de parameters perfusiefractie f en diffusieconstante D, met behulp van de in huis ontwikkelde open-source software MITK Diffusion, versie 2011 (te downloaden op www.mitk.org). De parameterschatting is gebaseerd op de aanname dat de diffusiemeting voornamelijk wordt beïnvloed door twee effecten, een perfusiegerelateerd effect dat wordt geïntroduceerd door de moleculen die in het capillaire netwerk bewegen (pseudiffusiecoëfficiënt, D*) en extravasculaire effecten van passieve diffusie (D). Aangezien een gelijktijdige niet-lineaire aanpassing voor alle parameters D, D* en de wegingscoëfficiënt f instabiel kan zijn, worden metingen bij b-waarden groter dan 200 s/mm² gebruikt in een eerste stap om f en D te schatten zoals beschreven. D* wordt vervolgens in een tweede stap berekend door middel van een uitputtende zoekopdracht.

Longkankerperfusie wordt beoordeeld met behulp van een verwende 3D-gradiënt-echosequentie na bolusinjectie van 0,07 mmol/kg lichaamsgewicht Gd-DTPA. Tien acquisities in één uitademing (10 x 2,25 s = 22 s) worden gevolgd door 50 door de navigator getriggerde acquisities onder vrije ademhaling. Na een co-registratie van de 3D-datasets wordt een ROI-gebaseerde visualisatie van de signaal-tijdcurven uitgevoerd.

Verder wordt een in de tijd opgeloste echoshared gradient echo sequence (TWIST) uitgevoerd voor beoordeling van driedimensionale tumorbeweging (240 x 0,5 s = TA 2 min). Een dynamische 2D-TrueFISP-sequentie verkregen in coronale oriëntatie die het midden van de tumor doorkruist, geeft aanvullende informatie over long- en tumorbeweging tijdens de ademhalingscyclus.

Contrastversterkte sequenties adem inhouden 3D-GRE-reeks (VIBE) completeren dit protocol.

De eerste follow-up is gepland 6 weken na de behandeling en omvat studiegerelateerde 18F-FMISO dPET-CT en functionele MRI-onderzoeken. Verdere regelmatige vervolgbezoeken zijn gepland om de 3 maanden gedurende de eerste 2 jaar, om de 6 maanden gedurende de volgende 3 jaar en daarna jaarlijks. Individuele studiedeelname is voltooid drie jaar na inschrijving van de patiënt of overlijden van de patiënt.

De therapeutische werkzaamheid zal worden geëvalueerd door middel van thoracale CT-scan bij vervolgbezoeken.

De studie is een prospectieve en niet-gerandomiseerde studie met inclusie van 15 patiënten. Herhaalde onderzoeken met 18F-FMISO dPET-CT en functionele MRI leiden tot longitudinale gegevens voor elke patiënt. De gegevens bestaan ​​uit kaarten verkregen van beide meetapparaten. Gegevens zijn kwantitatieve metingen, maar kunnen worden gedichotomiseerd of gecategoriseerd in meer dan twee klassen. Voor alle parameters worden verschillen tussen de plaats van lokale terugval en een geselecteerd controlegebied afgeleid en vergeleken door gepaarde tests op 5%-niveau.

Alle analyses zijn verkennend. Een berekening van de steekproefomvang kan niet worden uitgevoerd omdat noch de standaarddeviatie van de verschillen eerder is geschat, noch het relevante verschil bekend is. Daarom is de studie een pilootstudie om hypothesen te genereren voor toekomstig onderzoek.

In het kader van de planningsstudie bestralingstherapie worden virtuele bestralingsstrategieën vergeleken met de bestralingstherapie die aan de patiënt wordt toegediend.