Multimodal hypoksiavbildning og intensitetsmodulert strålebehandling for inoperabel ikke-småcellet lungekreft (HIL)

HIL-studien er designet av studieinitiativerne ved Klinisk Samarbeidsenhet Stråleonkologi ved German Cancer Research Center (DKFZ), Klinisk Samarbeidsenhet Nukleærmedisin ved DKFZ, Radiologiavdelingen ved DKFZ og Avdeling for stråleonkologi kl. Universitetsklinikken Heidelberg. Forsøket gjennomføres ved DKFZ i samarbeid med Institutt for stråleonkologi ved Universitetsklinikken Heidelberg.

Målet med studien er å karakterisere korrelasjonen mellom 18F-FMISO dPET-CT og funksjonell MR for tumorhypoksiavbildning hos pasienter med stadium III NSCLC, behandlet med intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) og evaluere endringer i tumoroksygenering under strålebehandling. Mål inkluderer evaluering av den prognostiske verdien av multimodal hypoksiavbildning for lokoregional kontroll, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse av pasienter med NSCLC behandlet med IMRT.

Studien er utformet som et enkeltsenterpilotforsøk med akkumulering av 15 pasienter med inoperabel stadium III NSCLC. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene behandles med intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT). Alle pasienter gjennomgår seriell 18F-FMISO dPET-CT og funksjonell MR før behandling, ved uke 5 med strålebehandling og 6 uker etter behandling.

Kvalifiserte pasienter informeres om deltakelse i utprøvingen med mulige fordeler og risikoer, og skriftlig informert samtykke innhentes. Stadieinndelingen fullføres gjennom utførelse av thorax CT-skanning, abdominal ultralyd og 18F-FDG dPET-CT-skanning.

Etter immobilisering i en vakuummadrass utføres en kontrastforsterket thorax CT-skanning inkludert firedimensjonal respiratorisk utløsning. CT-data synkroniseres med det registrerte respirasjonssignalet og firedimensjonale rekonstruksjoner utføres for å evaluere bevegelsen til thoraxorganene og svulsten under pustesyklusen. Basert på 4D-CT-datasettet gjennomføres strålebehandlingsplanlegging som omvendt planlegging.

Strålebehandling utføres som intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT). En dose på 50-54 Gy påføres primærtumoren og mediastinale lymfeknuter i daglige fraksjoner på 5 × 2 Gy. Deretter forsterkes primærsvulsten og involverte lymfeknuter til en total dose på 60-72 Gy i daglige fraksjoner på 5 × 2 Gy. Toleransedoser av thoraxorganer i fare overskrides ikke.

Behandlingen utføres poliklinisk med mindre pasientens tilstand krever sykehusadministrasjon.

18F-FMISO er levert av Iason (Graz, Østerrike). 18F-FMISO dPET-CT-undersøkelser utføres før strålebehandling, ved uke 5 av strålebehandling og 6 uker etter behandling. dPET-CT-undersøkelser utføres etter i.v. injeksjon av 18F-FMISO ved bruk av en Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Tyskland). De dynamiske studiene innhentes med en 28-rammers protokoll i en time. Kvantifisering utføres etter den iterative rekonstruksjonen av dPET-CT-dataene ved hjelp av en dedikert programvarepakke. Vanligvis plasseres volumer av interesse (VOI) over tumor- og referanseregionene, etterfulgt av en avdelings- og ikke-kompartmentanalyse. En modell med to vevsrom er den valgte modellen og fem parametere vil bli oppnådd. Kvantifiseringen inkluderer beregning av det fraksjonerte blodvolumet, også kalt kartetthet (VB), parametrene k1 og k2, som reflekterer inn- og utstrømningen av FMISO inn og ut av cellene, og k3 og k4, som er relatert til fangst og re-oksygenering av FMISO. For inngangsfunksjonen brukes gjennomsnittsverdien av VOI-dataene hentet fra et stort arterielt kar som den synkende aorta. I tillegg til den VOI-baserte analysen, beregnes parametriske bilder for å vurdere dedikerte parametere for FMISO-kinetikken.

I tillegg til avdelingsanalysen brukes en ikke-romsmodell basert på fraktaldimensjonen. Den fraktale dimensjonen (FD) er en parameter for heterogeniteten og beregnes for tidsaktivitetsdataene til hver enkelt VOI. Verdiene til den fraktale dimensjonen varierer fra 0 til 2 og viser den deterministiske eller kaotiske fordelingen av sporingsaktiviteten. Vi bruker en underinndeling på 7x7 og en maksimal SUV på 20 for beregning av FD.

Funksjonelle MR-undersøkelser utføres før strålebehandling, ved uke 5 av strålebehandling og 6 uker etter behandling. Alle undersøkelser utføres ved hjelp av en klinisk 1,5-T MR-skanner (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland).

Standardprotokollen omfatter en koronal og en tverrgående TrueFISP, T2w enkeltskudds-halv Fourier TSE (HASTE) og T1w 3D-GRE (VIBE)-sekvens. Etterpå utføres en navigatorutløst transversal T2w-FatSat-sekvens (T2-FS BLADE).

Diffusjonsvektet avbildning utføres ved bruk av en aksial enkeltskudds ekkoplanar (EPI) sekvens med og uten strømningskompensasjon. Totalt ti b-verdier (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 og 800 s/mm2) oppnås som muliggjør ekstraksjon av diffusjons- og perfusjonsparametere. DWI-parametere blir evaluert basert på Intravoxel Incoherent motion (IVIM)-modellen, og gir parameterne perfusjonsfraksjon f og diffusjonskonstant D, ved bruk av egenutviklet åpen kildekodeprogramvare MITK Diffusion, versjon 2011 (nedlastbar på www.mitk.org). Parameterestimeringen er basert på antakelsen om at diffusjonsmålingen er påvirket av hovedsakelig to effekter, en perfusjonsrelatert effekt introdusert av molekylene som beveger seg i kapillærnettverket (pseudodifusjonskoeffisient, D*) og ekstravaskulære effekter av passiv diffusjon (D). Siden en samtidig ikke-lineær tilpasning for alle parametere D, D* og vektkoeffisienten f kan være ustabile, brukes måling ved b-verdier større enn 200 s/mm² i et første trinn for å estimere f og D som beskrevet. D* beregnes deretter i et andre trinn ved å bruke uttømmende søk.

Lungekreftperfusjon vurderes ved bruk av en ødelagt 3D gradient ekkosekvens etter bolusinjeksjon av 0,07 mmol/kg kroppsvekt av Gd-DTPA. Ti anskaffelser i ett ekspiratorisk pusthold (10 x 2,25 s = 22 s) etterfølges av 50 navigatorutløste anskaffelser under fri pust. Etter en samregistrering av 3D-datasettene, utføres en ROI-basert visualisering av signal-tidskurvene.

Videre utføres en tidsoppløst ekkodelt gradientekkosekvens (TWIST) for vurdering av tredimensjonal tumorbevegelse (240 x 0,5s = TA 2 min). En dynamisk 2D-TrueFISP-sekvens innhentet i koronal orientering som krysser midten av svulsten gir tilleggsinformasjon om lunge- og svulstbevegelser under pustesyklusen.

Kontrastforbedrede sekvenser pusthold 3D-GRE-sekvens (VIBE) fullfører denne protokollen.

Den første oppfølgingen er planlagt 6 uker etter behandling og inkluderer studierelaterte 18F-FMISO dPET-CT og funksjonelle MR-undersøkelser. Ytterligere regelmessige oppfølgingsbesøk planlegges hver 3. måned de første 2 årene, hver 6. måned i de påfølgende 3 årene og deretter årlig. Individuell prøvedeltakelse fullføres tre år etter pasientregistrering eller pasientens død.

Den terapeutiske effekten vil bli evaluert gjennom thorax CT-skanning ved oppfølgingsbesøk.

Studien er en prospektiv og ikke-randomisert studie med inkludering av 15 pasienter. Gjentatte undersøkelser med 18F-FMISO dPET-CT og funksjonell MR fører til longitudinelle data for hver pasient. Dataene består av kart hentet fra begge måleapparatene. Data er kvantitative målinger, men kan dikotomiseres eller kategoriseres i mer enn to klasser. For alle parametere er forskjeller mellom stedet for lokalt tilbakefall og en valgt kontrollregion utledet og sammenlignet med parede tester på 5 % nivå.

Alle analyser er utforskende. En prøvestørrelsesberegning kan ikke utføres fordi verken standardavvik for forskjellene er estimert tidligere, eller den relevante forskjellen er kjent. Derfor er studien en pilotstudie for å generere hypoteser for fremtidig forskning.

I rammen av planleggingsstudien for stråleterapi sammenlignes virtuelle stråleterapistrategier med stråleterapien som gis til pasienten.