Imagem de hipóxia multimodal e radioterapia de intensidade modulada para câncer de pulmão de células não pequenas inoperável (HIL)

O estudo HIL foi projetado pelos iniciadores do estudo na Unidade de Oncologia de Radiação Clínica do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ), da Unidade de Medicina Nuclear da Unidade de Cooperação Clínica de DKFZ, do Departamento de Radiologia da DKFZ e do Departamento de Oncologia de Radiação da Clínica Universitária Heidelberg. O estudo é realizado no DKFZ em cooperação com o Departamento de Oncologia de Radiação da University Clinic Heidelberg.

O objetivo do estudo é caracterizar a correlação de 18F-FMISO dPET-CT e ressonância magnética funcional para imagem de hipóxia tumoral em pacientes com estágio III NSCLC, tratados com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e avaliar mudanças na oxigenação do tumor durante o tratamento com radiação. Os objetivos incluem a avaliação do valor prognóstico da imagem de hipóxia multimodal para controle locorregional, sobrevida livre de progressão e sobrevida global de pacientes com NSCLC tratados com IMRT.

O estudo foi concebido como um ensaio piloto de centro único com um acréscimo de 15 pacientes com estágio III inoperável NSCLC. Os pacientes que preenchem os critérios de inclusão são tratados com radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Todos os pacientes são submetidos a série 18F-FMISO dPET-CT e ressonância magnética funcional antes do tratamento, na semana 5 da radioterapia e 6 semanas após o tratamento.

Os pacientes elegíveis são informados sobre a participação no estudo com possíveis benefícios e riscos, e o consentimento informado por escrito é obtido. O estadiamento é concluído por meio da realização de tomografia computadorizada torácica, ultrassonografia abdominal e 18F-FDG dPET-CT.

Após a imobilização em um colchão a vácuo, é realizada uma tomografia computadorizada torácica com contraste, incluindo disparo respiratório quadridimensional. Os dados da TC são sincronizados com o sinal respiratório registrado e reconstruções quadridimensionais são realizadas para avaliar o movimento dos órgãos torácicos e do tumor durante o ciclo respiratório. Com base no conjunto de dados 4D-CT, o planejamento do tratamento de radiação é realizado como planejamento inverso.

A radioterapia é realizada como radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Uma dose de 50-54 Gy é aplicada ao tumor primário e linfonodos mediastinais em frações diárias de 5 × 2 Gy. Posteriormente, o tumor primário e os gânglios linfáticos envolvidos são reforçados para uma dose total de 60-72 Gy em frações diárias de 5 × 2 Gy. As doses de tolerância dos órgãos torácicos em risco não são excedidas.

O tratamento é realizado em nível ambulatorial, a menos que a condição do paciente exija administração hospitalar.

18F-FMISO é fornecido por Iason (Graz, Áustria). Investigações 18F-FMISO dPET-CT são realizadas antes da radioterapia, na semana 5 da radioterapia e 6 semanas após o tratamento. Os exames dPET-CT são realizados após a injeção i.v. injeção de 18F-FMISO usando um Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Alemanha). Os estudos dinâmicos são adquiridos com um protocolo de 28 quadros por uma hora. A quantificação é realizada após a reconstrução iterativa dos dados dPET-CT usando um pacote de software dedicado. Geralmente, os volumes de interesse (VOIs) são colocados sobre o tumor e as regiões de referência, seguidos por uma análise compartimental e não compartimental. Um modelo de compartimento de dois tecidos é o modelo de escolha e cinco parâmetros serão obtidos. A quantificação inclui o cálculo do volume fracionário de sangue, também denominado densidade de vasos (VB), os parâmetros k1 e k2, que refletem o influxo e efluxo de FMISO para dentro e para fora das células, e k3 e k4, que estão relacionados com o aprisionamento e reoxigenação de FMISO. Para a função de entrada, é usado o valor médio dos dados VOI obtidos de um grande vaso arterial como a aorta descendente. Além da análise baseada em VOI, imagens paramétricas são calculadas para avaliar parâmetros dedicados da cinética FMISO.

Além da análise compartimental, é utilizado um modelo não compartimental baseado na dimensão fractal. A dimensão fractal (FD) é um parâmetro para a heterogeneidade e é calculada para os dados de atividade de tempo de cada VOI individual. Os valores da dimensão fractal variam de 0 a 2 mostrando a distribuição determinística ou caótica da atividade do traçador. Usamos uma subdivisão de 7x7 e um SUV máximo de 20 para o cálculo do FD.

As investigações de ressonância magnética funcional são realizadas antes da terapia de radiação, na semana 5 da terapia de radiação e nas 6 semanas após o tratamento. Todos os exames são realizados usando um scanner clínico de ressonância magnética de 1,5 T (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha).

O protocolo padrão compreende uma sequência TrueFISP coronal e transversal de apneia, T2w single-shot half-Fourier TSE (HASTE) e T1w 3D-GRE (VIBE). Em seguida, uma sequência T2w-FatSat transversal acionada pelo navegador (T2-FS BLADE) é executada.

A imagem ponderada por difusão é realizada usando uma sequência ecoplanar axial de disparo único (EPI) com e sem compensação de fluxo. Um total de dez valores b (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 e 800 s/mm2) é adquirido permitindo a extração dos parâmetros de difusão e perfusão. Os parâmetros DWI são avaliados com base no modelo Intravoxel Incoherent motion (IVIM), produzindo os parâmetros fração de perfusão f e constante de difusão D, usando software de código aberto desenvolvido internamente MITK Diffusion, versão 2011 (disponível para download em www.mitk.org). A estimativa do parâmetro é baseada na suposição de que a medição da difusão é influenciada principalmente por dois efeitos, um efeito relacionado à perfusão introduzido pelas moléculas que se movem na rede capilar (coeficiente de pseudodifusão, D*) e efeitos extravasculares de difusão passiva (D). Uma vez que um ajuste não linear simultâneo para todos os parâmetros D, D* e o coeficiente de ponderação f pode ser instável, medições em valores b maiores que 200 s/mm² são usadas em uma primeira etapa para estimar f e D conforme descrito. D* é então calculado em uma segunda etapa usando pesquisa exaustiva.

A perfusão do câncer de pulmão é avaliada usando uma sequência de eco gradiente 3D estragada após injeção em bolus de 0,07 mmol/kg de peso corporal de Gd-DTPA. Dez aquisições em uma respiração expiratória (10 x 2,25 s = 22 s) são seguidas por 50 aquisições acionadas pelo navegador sob respiração livre. Após um co-registro dos conjuntos de dados 3D, é realizada uma visualização baseada em ROI das curvas sinal-tempo.

Além disso, uma sequência de eco gradiente ecocompartilhado resolvida no tempo (TWIST) é realizada para avaliação do movimento tridimensional do tumor (240 x 0,5 s = TA 2 min). Uma sequência dinâmica 2D-TrueFISP adquirida na orientação coronal cruzando o centro do tumor fornece informações adicionais sobre o movimento do pulmão e do tumor durante o ciclo respiratório.

Sequências com contraste melhorado Sequência 3D-GRE (VIBE) completam este protocolo.

O primeiro acompanhamento está planejado 6 semanas após o tratamento e inclui 18F-FMISO dPET-CT relacionado ao estudo e exames de ressonância magnética funcional. Outras visitas regulares de acompanhamento são agendadas a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses nos 3 anos seguintes e, posteriormente, anualmente. A participação individual no estudo é concluída três anos após a inscrição do paciente ou a morte do paciente.

A eficácia terapêutica será avaliada por meio de tomografia computadorizada torácica nas visitas de acompanhamento.

O estudo é um estudo prospectivo e não randomizado com inclusão de 15 pacientes. Exames repetidos com 18F-FMISO dPET-CT e ressonância magnética funcional levam a dados longitudinais para cada paciente. Os dados consistem em mapas obtidos de ambos os dispositivos de medição. Os dados são medições quantitativas, mas podem ser dicotomizados ou categorizados em mais de duas classes. Para todos os parâmetros, as diferenças entre o local da recaída local e uma região de controle selecionada são derivadas e comparadas por testes pareados no nível de 5%.

Todas as análises são exploratórias. Um cálculo de tamanho de amostra não pode ser realizado porque nem o desvio padrão das diferenças foi estimado antes, nem a diferença relevante é conhecida. Portanto, o estudo é um estudo piloto para gerar hipóteses para pesquisas futuras.

No quadro do estudo de planeamento da radioterapia, as estratégias virtuais de radioterapia são comparadas com a radioterapia administrada ao paciente.