Multimodaalinen hypoksiakuvaus ja intensiteettimoduloitu sädehoito leikkauskelvottoman ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon (HIL)

HIL-tutkimuksen ovat suunnitelleet tutkimuksen alullepanijat Saksan syöväntutkimuskeskuksen (DKFZ) Clinical Cooperation Unit Radiation Oncology -yksikössä, DKFZ:n ydinlääketieteen kliinisen yhteistyöyksikön, DKFZ:n radiologian laitoksen ja säteilyonkologian osastossa osoitteessa Heidelbergin yliopiston klinikka. Koe suoritetaan DKFZ:ssä yhteistyössä Heidelbergin yliopistollisen klinikan säteilyonkologian osaston kanssa.

Tutkimuksen tavoitteena on karakterisoida 18F-FMISO dPET-CT:n ja funktionaalisen MRI:n korrelaatio kasvaimen hypoksiakuvauksessa potilailla, joilla on vaiheen III NSCLC, joita hoidetaan intensiteettimoduloidulla sädehoidolla (IMRT) ja arvioida kasvaimen hapetuksen muutoksia sädehoidon aikana. Tavoitteisiin kuuluu multimodaalisen hypoksiakuvantamisen prognostisen arvon arviointi lokoregionaalista kontrollia varten, etenemisvapaa eloonjääminen ja IMRT-hoitoa saaneiden NSCLC-potilaiden kokonaiseloonjääminen.

Tutkimus on suunniteltu yhden keskuksen pilottitutkimukseksi, johon osallistui 15 potilasta, joilla on leikkauksenkelvoton vaiheen III NSCLC. Potilaita, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, hoidetaan intensiteettimoduloidulla sädehoidolla (IMRT). Kaikille potilaille tehdään sarja 18F-FMISO dPET-CT ja toiminnallinen MRI ennen hoitoa, viikolla 5 sädehoitoa ja 6 viikkoa hoidon jälkeen.

Soveltuville potilaille tiedotetaan tutkimukseen osallistumisesta mahdollisine eduineen ja riskeineen ja hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Asennus suoritetaan suorittamalla rintakehän CT-skannaus, vatsan ultraääni ja 18F-FDG dPET-CT-skannaus.

Immobilisoinnin jälkeen tyhjiöpatjaan tehdään kontrastitehostettu rintakehän CT-skannaus, joka sisältää neliulotteisen hengityslaukaisun. CT-tiedot synkronoidaan tallennetun hengityssignaalin kanssa ja tehdään neliulotteisia rekonstruktioita rintakehän elinten ja kasvaimen liikkeen arvioimiseksi hengityssyklin aikana. 4D-CT-aineiston perusteella sädehoidon suunnittelu suoritetaan käänteissuunnitteluna.

Sädehoitoa suoritetaan intensiteettimoduloituna sädehoitona (IMRT). 50–54 Gy:n annos levitetään primaariseen kasvaimeen ja välikarsinaimusolmukkeisiin 5 × 2 Gy:n päivittäisinä fraktioina. Sen jälkeen primaarinen kasvain ja siihen liittyvät imusolmukkeet tehostetaan 60-72 Gy:n kokonaisannokseen päivittäisinä 5 × 2 Gy:n fraktioina. Riskialttiiden rintakehän elinten toleranssiannoksia ei ylitetä.

Hoito suoritetaan avohoitona, ellei potilaan tila vaadi sairaalahoitoa.

18F-FMISO:n toimittaa Iason (Graz, Itävalta). 18F-FMISO dPET-CT -tutkimukset tehdään ennen sädehoitoa, sädehoidon viikolla 5 ja 6 viikkoa hoidon jälkeen. dPET-CT-tutkimukset tehdään i.v. 18F-FMISO:n injektio käyttäen Biograph mCT S128:aa (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Saksa). Dynaamiset tutkimukset hankitaan 28 kehyksen protokollalla yhden tunnin ajan. Kvantitointi suoritetaan dPET-CT-tietojen iteratiivisen rekonstruoinnin jälkeen käyttämällä erityistä ohjelmistopakettia. Yleensä kiinnostavat volyymit (VOI) asetetaan kasvaimen ja vertailualueen päälle, minkä jälkeen suoritetaan osasto- ja ei-osastoanalyysi. Kahden kudososaston malli on valintamalli, ja siitä saadaan viisi parametria. Kvantifiointi sisältää veritilavuuden, jota kutsutaan myös suonitiheydeksi (VB), laskennan, parametrit k1 ja k2, jotka kuvaavat FMISO:n sisään- ja ulosvirtausta soluihin ja k3 ja k4, jotka liittyvät soluihin. FMISO:n pyydystäminen ja uudelleenhapetus. Syöttöfunktiota varten käytetään suuresta valtimosta, kuten laskevasta aortasta, saatujen VOI-tietojen keskiarvoa. VOI-pohjaisen analyysin lisäksi parametrikuvat lasketaan FMISO-kinetiikan erityisten parametrien arvioimiseksi.

Osastoanalyysin lisäksi käytetään ei-osastomallia, joka perustuu fraktaalimittaan. Fraktaalidimensio (FD) on heterogeenisyyden parametri, ja se lasketaan kunkin yksittäisen VOI:n aika-aktiivisuusdatalle. Fraktaaliulottuvuuden arvot vaihtelevat välillä 0 - 2 osoittaen merkkiaineaktiivisuuden determinististä tai kaoottista jakaumaa. Käytämme FD:n laskemiseen alajakoa 7x7 ja maksimimaastoautoa 20.

Toiminnalliset MRI-tutkimukset tehdään ennen sädehoitoa, sädehoidon viikolla 5 ja 6 viikkoa hoidon jälkeen. Kaikki tutkimukset tehdään kliinisellä 1,5-T MRI-skannerilla (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Saksa).

Vakioprotokolla sisältää koronaalisen ja poikittaishengityksen pidätyksen TrueFISP, T2w yhden laukauksen half-Fourier TSE (HASTE) ja T1w 3D-GRE (VIBE) -sekvenssin. Sen jälkeen suoritetaan navigaattorin laukaisema poikittaissuuntainen T2w-FatSat-sekvenssi (T2-FS BLADE).

Diffuusiopainotettu kuvantaminen suoritetaan käyttämällä aksiaalista yhden laukauksen echoplanar (EPI) -sekvenssiä virtauskompensoinnin kanssa ja ilman. Yhteensä hankitaan kymmenen b-arvoa (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 ja 800 s/mm2), jotka mahdollistavat diffuusio- ja perfuusioparametrien erottamisen. DWI-parametrit on arvioitu Intravoxel Incoherent motion (IVIM) -mallin perusteella, jolloin saadaan parametrit perfuusiofraktio f ja diffuusiovakio D, käyttämällä talossa kehitettyä avoimen lähdekoodin ohjelmistoa MITK Diffusion, Version 2011 (ladattavissa osoitteesta www.mitk.org). Parametrien arvio perustuu oletukseen, että diffuusiomittaukseen vaikuttaa pääasiassa kaksi vaikutusta, kapillaariverkostossa liikkuvien molekyylien aiheuttama perfuusioon liittyvä vaikutus (pseudodiffuusiokerroin, D*) ja passiivisen diffuusion ekstravaskulaarinen vaikutus (D). Koska samanaikainen epälineaarinen sovitus kaikille parametreille D, D* ja painokerroin f voi olla epävakaa, mittausta b-arvoilla, jotka ovat suurempia kuin 200 s/mm², käytetään ensimmäisessä vaiheessa f:n ja D:n estimoimiseksi kuvatulla tavalla. D* lasketaan sitten toisessa vaiheessa käyttämällä tyhjentävää hakua.

Keuhkosyövän perfuusio arvioidaan käyttämällä pilaantunutta 3D-gradienttikaikusekvenssiä 0,07 mmol/kg Gd-DTPA:n bolusinjektion jälkeen. Kymmenen hankintaa yhdellä uloshengityksen pidätyksellä (10 x 2,25 s = 22 s) seuraa 50 navigaattorin käynnistämää hankintaa vapaassa hengityksessä. 3D-tietojoukkojen yhteisrekisteröinnin jälkeen suoritetaan signaali-aikakäyrien ROI-pohjainen visualisointi.

Lisäksi suoritetaan aikaresoluuttinen kaikujaettu gradienttikaikusekvenssi (TWIST) kolmiulotteisen kasvaimen liikkeen arvioimiseksi (240 x 0,5 s = TA 2 min). Dynaaminen 2D-TrueFISP-sekvenssi, joka on hankittu koronaalisessa suunnassa kasvaimen keskustan ylitse, tarjoaa lisätietoa keuhkojen ja kasvaimen liikkeestä hengityssyklin aikana.

Kontrastilla tehostetut sekvenssit pidättävät hengitystä 3D-GRE-sekvenssi (VIBE) täydentävät tämän protokollan.

Ensimmäinen seuranta on suunniteltu 6 viikkoa hoidon jälkeen, ja se sisältää tutkimukseen liittyvät 18F-FMISO dPET-CT- ja toiminnalliset MRI-tutkimukset. Säännölliset jatkokäynnit on suunniteltu 3 kuukauden välein ensimmäisten 2 vuoden ajan, 6 kuukauden välein seuraavien 3 vuoden aikana ja sen jälkeen vuosittain. Yksittäiseen tutkimukseen osallistuminen päättyy kolmen vuoden kuluttua potilaan rekisteröinnistä tai potilaan kuolemasta.

Terapeuttinen teho arvioidaan rintakehän CT-skannauksella seurantakäynneillä.

Tutkimus on prospektiivinen ja ei-satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 15 potilasta. Toistetut tutkimukset 18F-FMISO dPET-CT:llä ja toiminnallinen MRI johtavat pitkittäistietoihin jokaisesta potilaasta. Tiedot koostuvat molemmista mittalaitteista hankituista kartoista. Tiedot ovat kvantitatiivisia mittauksia, mutta ne voidaan jakaa tai luokitella useampaan kuin kahteen luokkaan. Kaikille parametreille erot paikallisen pahenemiskohdan ja valitun kontrollialueen välillä johdetaan ja verrataan paritesteillä 5 %:n tasolla.

Kaikki analyysit ovat tutkivia. Otoskoon laskentaa ei voida suorittaa, koska erojen keskihajontaa ei ole aiemmin arvioitu eikä oleellista eroa tiedetä. Siksi tutkimus on pilottitutkimus hypoteesien luomiseksi tulevaa tutkimusta varten.

Sädehoidon suunnittelututkimuksen puitteissa verrataan virtuaalisia sädehoitostrategioita potilaalle annettuun sädehoitoon.