Imagerie multimodale de l'hypoxie et radiothérapie avec modulation d'intensité pour le cancer du poumon non à petites cellules inopérable (HIL)

L'essai HIL a été conçu par les initiateurs de l'étude de l'unité de coopération clinique en radio-oncologie du centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), de l'unité de coopération clinique en médecine nucléaire du DKFZ, du département de radiologie du DKFZ et du département de radio-oncologie du la clinique universitaire de Heidelberg. L'essai est réalisé au DKFZ en coopération avec le département de radio-oncologie de la clinique universitaire de Heidelberg.

Le but de l'étude est de caractériser la corrélation entre le 18F-FMISO dPET-CT et l'IRM fonctionnelle pour l'imagerie de l'hypoxie tumorale chez les patients atteints de NSCLC de stade III, traités par radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) et d'évaluer les modifications de l'oxygénation tumorale pendant la radiothérapie. Les objectifs comprennent l'évaluation de la valeur pronostique de l'imagerie multimodale de l'hypoxie pour le contrôle locorégional, la survie sans progression et la survie globale des patients atteints de NSCLC traités par IMRT.

L'étude est conçue comme un essai pilote monocentrique avec un recrutement de 15 patients atteints d'un NSCLC de stade III inopérable. Les patients remplissant les critères d'inclusion sont traités par radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT). Tous les patients subissent une série de 18F-FMISO dPET-CT et une IRM fonctionnelle avant le traitement, à la semaine 5 de la radiothérapie et 6 semaines après le traitement.

Les patients éligibles sont informés de leur participation à l'essai avec les avantages et les risques possibles, et un consentement éclairé écrit est obtenu. La stadification est complétée par la réalisation d'un scanner thoracique, d'une échographie abdominale et d'un scanner dPET-CT au 18F-FDG.

Après immobilisation dans un matelas à vide, un scanner thoracique avec injection de contraste incluant un déclenchement respiratoire quadridimensionnel est réalisé. Les données CT sont synchronisées avec le signal respiratoire enregistré et des reconstructions en quatre dimensions sont effectuées pour évaluer le mouvement des organes thoraciques et de la tumeur pendant le cycle respiratoire. Sur la base de l'ensemble de données 4D-CT, la planification de la radiothérapie est effectuée en tant que planification inverse.

La radiothérapie est réalisée sous forme de radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT). Une dose de 50-54 Gy est appliquée à la tumeur primaire et aux ganglions lymphatiques médiastinaux en fractions quotidiennes de 5 × 2 Gy. Par la suite, la tumeur primaire et les ganglions lymphatiques impliqués sont stimulés à une dose totale de 60 à 72 Gy en fractions quotidiennes de 5 × 2 Gy. Les doses de tolérance des organes thoraciques à risque ne sont pas dépassées.

Le traitement est effectué en ambulatoire, sauf si l'état du patient nécessite une administration hospitalière.

18F-FMISO est fourni par Iason (Graz, Autriche). Les examens 18F-FMISO dPET-CT sont effectués avant la radiothérapie, à la semaine 5 de la radiothérapie et à 6 semaines après le traitement. Les examens dPET-CT sont effectués après l'examen i.v. injection de 18F-FMISO à l'aide d'un Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Allemagne). Les études dynamiques sont acquises avec un protocole de 28 images pendant une heure. La quantification est effectuée après la reconstruction itérative des données dPET-CT à l'aide d'un progiciel dédié. Généralement, les volumes d'intérêt (VOI) sont placés sur la tumeur et les régions de référence, suivis d'une analyse de compartiment et de non-compartiment. Un modèle de compartiment à deux tissus est le modèle de choix et cinq paramètres seront obtenus. La quantification comprend le calcul du volume sanguin fractionnaire, également appelé densité vasculaire (VB), les paramètres k1 et k2, qui reflètent l'afflux et l'efflux de FMISO dans et hors des cellules, et k3 et k4, qui sont liés à le piégeage et la réoxygénation de FMISO. Pour la fonction d'entrée, la valeur moyenne des données VOI obtenues à partir d'un gros vaisseau artériel comme l'aorte descendante est utilisée. Outre l'analyse basée sur VOI, des images paramétriques sont calculées pour évaluer les paramètres dédiés de la cinétique FMISO.

Outre l'analyse par compartiments, un modèle non compartimenté basé sur la dimension fractale est utilisé. La dimension fractale (FD) est un paramètre pour l'hétérogénéité et est calculée pour les données d'activité temporelle de chaque VOI individuel. Les valeurs de la dimension fractale varient de 0 à 2 montrant la distribution déterministe ou chaotique de l'activité du traceur. Nous utilisons une subdivision de 7x7 et un SUV maximal de 20 pour le calcul de FD.

Des examens IRM fonctionnels sont effectués avant la radiothérapie, à la semaine 5 de la radiothérapie et à 6 semaines après le traitement. Tous les examens sont effectués à l'aide d'un scanner IRM clinique 1,5 T (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Allemagne).

Le protocole standard comprend une séquence coronale et transversale en apnée TrueFISP, T2w monocoup demi-Fourier TSE (HASTE) et T1w 3D-GRE (VIBE). Ensuite, une séquence transversale T2w-FatSat déclenchée par le navigateur (T2-FS BLADE) est effectuée.

L'imagerie pondérée en diffusion est réalisée à l'aide d'une séquence axiale monocoup échoplanaire (EPI) avec et sans compensation de flux. Un total de dix valeurs b (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 et 800 s/mm2) est acquis permettant l'extraction des paramètres de diffusion et de perfusion. Les paramètres DWI sont évalués sur la base du modèle IVIM (Intravoxel Incoherent motion), produisant les paramètres fraction de perfusion f et constante de diffusion D, à l'aide du logiciel open source développé en interne MITK Diffusion, version 2011 (téléchargeable sur www.mitk.org). L'estimation des paramètres est basée sur l'hypothèse que la mesure de la diffusion est principalement influencée par deux effets, un effet lié à la perfusion introduit par les molécules se déplaçant dans le réseau capillaire (coefficient de pseudodiffusion, D*) et des effets extravasculaires de diffusion passive (D). Étant donné qu'un ajustement non linéaire simultané pour tous les paramètres D, D* et le coefficient de pondération f peut être instable, la mesure à des valeurs b supérieures à 200 s/mm² est utilisée dans une première étape pour estimer f et D comme décrit. D* est ensuite calculé dans un second temps en utilisant la recherche exhaustive.

La perfusion du cancer du poumon est évaluée à l'aide d'une séquence d'écho de gradient 3D gâtée après l'injection d'un bolus de 0,07 mmol/kg de poids corporel de Gd-DTPA. Dix acquisitions en une apnée expiratoire (10 x 2,25 s = 22 s) sont suivies de 50 acquisitions déclenchées par le navigateur en respiration libre. Après un co-enregistrement des ensembles de données 3D, une visualisation basée sur le retour sur investissement des courbes signal-temps est effectuée.

En outre, une séquence d'écho de gradient échopartagée résolue dans le temps (TWIST) est réalisée pour l'évaluation du mouvement tumoral tridimensionnel (240 x 0,5 s = TA 2 min). Une séquence dynamique 2D-TrueFISP acquise en orientation coronale traversant le centre de la tumeur fournit des informations supplémentaires sur le mouvement des poumons et de la tumeur pendant le cycle respiratoire.

Des séquences à contraste amélioré séquence 3D-GRE en apnée (VIBE) complètent ce protocole.

Le premier suivi est prévu 6 semaines après le traitement et comprend des examens 18F-FMISO dPET-CT et IRM fonctionnelle liés à l'étude. D'autres visites de suivi régulières sont prévues tous les 3 mois pendant les 2 premières années, tous les 6 mois pendant les 3 années suivantes, puis annuellement. La participation individuelle à l'essai est terminée trois ans après l'inscription du patient ou le décès du patient.

L'efficacité thérapeutique sera évaluée par scanner thoracique lors des visites de suivi.

L'étude est un essai prospectif et non randomisé avec l'inclusion de 15 patients. Des examens répétés avec 18F-FMISO dPET-CT et IRM fonctionnelle conduisent à des données longitudinales pour chaque patient. Les données sont constituées de cartes obtenues à partir des deux appareils de mesure. Les données sont des mesures quantitatives mais peuvent être dichotomisées ou classées en plus de deux classes. Pour tous les paramètres, les différences entre le site de la rechute locale et une région de contrôle sélectionnée sont dérivées et comparées par des tests appariés au niveau de 5 %.

Toutes les analyses sont exploratoires. Un calcul de la taille de l'échantillon ne peut pas être effectué car ni l'écart type des différences n'a été estimé auparavant, ni la différence pertinente n'est connue. Par conséquent, l'étude est une étude pilote visant à générer des hypothèses pour de futures recherches.

Dans le cadre de l'étude de planification de la radiothérapie, les stratégies de radiothérapie virtuelle sont comparées à la radiothérapie administrée au patient.