Multimodale Hypoxie-Bildgebung und intensitätsmodulierte Strahlentherapie bei inoperablem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (HIL)

Konzipiert wurde die HIL-Studie von den Studieninitiatoren der Klinischen Kooperationseinheit Radioonkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), der Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin am DKFZ, der Klinik für Radiologie am DKFZ und der Klinik für Radioonkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). das Universitätsklinikum Heidelberg. Die Studie wird am DKFZ in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Radioonkologie des Universitätsklinikums Heidelberg durchgeführt.

Ziel der Studie ist es, die Korrelation von 18F-FMISO dPET-CT und funktioneller MRT für die Tumorhypoxie-Bildgebung bei Patienten mit NSCLC im Stadium III, die mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) behandelt werden, zu charakterisieren und Veränderungen in der Tumoroxygenierung während der Strahlenbehandlung zu bewerten. Zu den Zielen gehört die Bewertung des prognostischen Werts der multimodalen Hypoxie-Bildgebung für die lokoregionäre Kontrolle, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patienten mit NSCLC, die mit IMRT behandelt werden.

Die Studie ist als Single-Center-Pilotstudie mit einer Rekrutierung von 15 Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III konzipiert. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden mit einer intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) behandelt. Alle Patienten werden vor der Behandlung, in Woche 5 der Strahlentherapie und 6 Wochen nach der Behandlung einer seriellen 18F-FMISO dPET-CT und einer funktionellen MRT unterzogen.

Geeignete Patienten werden über die Teilnahme an der Studie mit möglichen Vorteilen und Risiken informiert und eine schriftliche Einverständniserklärung wird eingeholt. Das Staging wird durch die Durchführung eines Thorax-CT-Scans, eines Abdomen-Ultraschalls und eines 18F-FDG-dPET-CT-Scans abgeschlossen.

Nach der Ruhigstellung auf einer Vakuummatratze wird ein kontrastmittelverstärkter Thorax-CT-Scan inklusive vierdimensionaler Atemtriggerung durchgeführt. CT-Daten werden mit dem aufgezeichneten Atemsignal synchronisiert und es werden vierdimensionale Rekonstruktionen durchgeführt, um die Bewegung der Brustorgane und des Tumors während des Atemzyklus zu bewerten. Basierend auf dem 4D-CT-Datensatz erfolgt die Bestrahlungsplanung als inverse Planung.

Die Strahlentherapie wird als intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) durchgeführt. Eine Dosis von 50–54 Gy wird in täglichen Fraktionen von 5 × 2 Gy auf den Primärtumor und die mediastinalen Lymphknoten appliziert. Anschließend werden der Primärtumor und die betroffenen Lymphknoten in täglichen Fraktionen von 5 × 2 Gy auf eine Gesamtdosis von 60–72 Gy geboostet. Toleranzdosen gefährdeter Brustorgane werden nicht überschritten.

Die Behandlung erfolgt ambulant, es sei denn, der Zustand des Patienten erfordert eine stationäre Behandlung.

18F-FMISO wird von Iason (Graz, Österreich) bereitgestellt. 18F-FMISO dPET-CT-Untersuchungen werden vor der Strahlentherapie, in Woche 5 der Strahlentherapie und 6 Wochen nach der Behandlung durchgeführt. dPET-CT-Untersuchungen werden nach der i.v.-Injektion durchgeführt. Injektion von 18F-FMISO mit einem Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Deutschland). Die dynamischen Studien werden mit einem 28-Frame-Protokoll für eine Stunde aufgenommen. Die Quantifizierung erfolgt nach der iterativen Rekonstruktion der dPET-CT-Daten mithilfe eines speziellen Softwarepakets. Im Allgemeinen werden interessierende Volumina (VOIs) über dem Tumor und den Referenzregionen platziert, gefolgt von einer Kompartiment- und Nicht-Kompartiment-Analyse. Ein Modell mit zwei Gewebekompartimenten ist das Modell der Wahl und es werden fünf Parameter ermittelt. Die Quantifizierung umfasst die Berechnung des fraktionierten Blutvolumens, auch als Gefäßdichte (VB) bezeichnet, der Parameter k1 und k2, die den Ein- und Ausfluss von FMISO in und aus den Zellen widerspiegeln, sowie k3 und k4, die damit zusammenhängen das Einfangen und erneute Sauerstoffanreicherung von FMISO. Für die Eingabefunktion wird der Mittelwert der VOI-Daten verwendet, die von einem großen arteriellen Gefäß wie der absteigenden Aorta erhalten wurden. Neben der VOI-basierten Analyse werden parametrische Bilder berechnet, um bestimmte Parameter der FMISO-Kinetik zu bewerten.

Neben der Kompartimentanalyse wird ein Nicht-Kompartimentmodell basierend auf der fraktalen Dimension verwendet. Die fraktale Dimension (FD) ist ein Parameter für die Heterogenität und wird für die Zeitaktivitätsdaten jedes einzelnen VOI berechnet. Die Werte der fraktalen Dimension variieren von 0 bis 2 und zeigen die deterministische oder chaotische Verteilung der Traceraktivität. Für die Berechnung von FD verwenden wir eine Unterteilung von 7x7 und einen maximalen SUV von 20.

Funktionelle MRT-Untersuchungen werden vor der Strahlentherapie, in Woche 5 der Strahlentherapie und 6 Wochen nach der Behandlung durchgeführt. Alle Untersuchungen werden mit einem klinischen 1,5-T-MRT-Scanner (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland) durchgeführt.

Das Standardprotokoll umfasst eine koronale und eine transversale TrueFISP-Sequenz mit angehaltenem Atem, eine T2w-Single-Shot-Half-Fourier-TSE (HASTE) und eine T1w-3D-GRE-Sequenz (VIBE). Anschließend wird eine vom Navigator ausgelöste transversale T2w-FatSat-Sequenz (T2-FS BLADE) durchgeführt.

Die diffusionsgewichtete Bildgebung wird mithilfe einer axialen Single-Shot-Echoplanar-Sequenz (EPI) mit und ohne Flusskompensation durchgeführt. Insgesamt werden zehn B-Werte (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 und 800 s/mm2) erfasst, was die Extraktion von Diffusions- und Perfusionsparametern ermöglicht. DWI-Parameter werden auf der Grundlage des Intravoxel Incoherent Motion (IVIM)-Modells ausgewertet und ergeben die Parameter Perfusionsfraktion f und Diffusionskonstante D unter Verwendung der selbst entwickelten Open-Source-Software MITK Diffusion, Version 2011 (herunterladbar unter www.mitk.org). Die Parameterschätzung basiert auf der Annahme, dass die Diffusionsmessung hauptsächlich von zwei Effekten beeinflusst wird: einem perfusionsbedingten Effekt, der durch die sich im Kapillarnetzwerk bewegenden Moleküle eingeführt wird (Pseudodiffusionskoeffizient, D*) und extravaskulären Effekten der passiven Diffusion (D). Da eine gleichzeitige nichtlineare Anpassung für alle Parameter D, D* und den Gewichtungskoeffizienten f instabil sein kann, werden in einem ersten Schritt Messungen bei b-Werten größer als 200 s/mm² verwendet, um f und D wie beschrieben abzuschätzen. D* wird dann in einem zweiten Schritt mithilfe einer erschöpfenden Suche berechnet.

Die Perfusion von Lungenkrebs wird mithilfe einer verdorbenen 3D-Gradientenechosequenz nach Bolusinjektion von 0,07 mmol/kg Körpergewicht Gd-DTPA beurteilt. Auf zehn Akquisitionen in einem exspiratorischen Atemanhalten (10 x 2,25 s = 22 s) folgen 50 vom Navigator ausgelöste Akquisitionen bei freier Atmung. Nach einer Co-Registrierung der 3D-Datensätze erfolgt eine ROI-basierte Visualisierung der Signal-Zeit-Verläufe.

Darüber hinaus wird eine zeitaufgelöste Echoshared-Gradienten-Echo-Sequenz (TWIST) zur Beurteilung der dreidimensionalen Tumorbewegung durchgeführt (240 x 0,5 s = TA 2 min). Eine dynamische 2D-TrueFISP-Sequenz, die in koronaler Ausrichtung durch das Zentrum des Tumors aufgenommen wurde, liefert zusätzliche Informationen über die Lungen- und Tumorbewegung während des Atemzyklus.

Kontrastverstärkte Sequenzen mit Atemanhalte-3D-GRE-Sequenz (VIBE) vervollständigen dieses Protokoll.

Die erste Nachuntersuchung ist 6 Wochen nach der Behandlung geplant und umfasst studienbezogene 18F-FMISO dPET-CT- und funktionelle MRT-Untersuchungen. Weitere regelmäßige Nachuntersuchungen sind in den ersten 2 Jahren alle 3 Monate, in den folgenden 3 Jahren alle 6 Monate und danach jährlich geplant. Die individuelle Studienteilnahme endet drei Jahre nach der Patientenrekrutierung oder dem Tod des Patienten.

Die therapeutische Wirksamkeit wird bei Nachuntersuchungen durch einen Thorax-CT-Scan bewertet.

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive und nicht randomisierte Studie mit Einschluss von 15 Patienten. Wiederholte Untersuchungen mit 18F-FMISO dPET-CT und funktioneller MRT führen zu Längsschnittdaten für jeden Patienten. Die Daten bestehen aus Karten, die von beiden Messgeräten gewonnen wurden. Bei den Daten handelt es sich um quantitative Messungen, die jedoch dichotomisiert oder in mehr als zwei Klassen eingeteilt werden können. Für alle Parameter werden Unterschiede zwischen dem Ort des lokalen Rückfalls und einer ausgewählten Kontrollregion abgeleitet und durch paarweise Tests auf 5 %-Niveau verglichen.

Alle Analysen sind explorativ. Eine Berechnung des Stichprobenumfangs kann nicht durchgeführt werden, da weder die Standardabweichung der Differenzen vorher geschätzt wurde, noch die relevante Differenz bekannt ist. Daher handelt es sich bei der Studie um eine Pilotstudie zur Generierung von Hypothesen für zukünftige Forschungen.

Im Rahmen der Strahlentherapieplanungsstudie werden virtuelle Strahlentherapiestrategien mit der Strahlentherapie des Patienten verglichen.