Vaccination med peptider i kombination med enten Ipilimumab eller Vemurafenib til behandling af inoperabelt stadium III eller IV malignt melanom

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier - alle patienter

  1. Alder ≥ 18
  2. Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1
  3. ECOG ydeevnestatus ≤ 2
  4. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser tilladt (behandling med systemiske glukokortikoider er ikke foreneligt med deltagelse)
  5. Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ s-hCG før påbegyndelse af behandling og anvende effektiv prævention under behandlingen og op til 26 uger efter sidste behandling. Sikker prævention omfatter: P-piller, intrauterine anordninger, depotinjektion af progesteron, subdermal implantation (f.eks. Implanon), hormonel vaginal ring og transdermalt plaster.

Alle patienter skal opfylde alle inklusionskriterier i den behandlingsgruppe, de tilhører.

Inklusionskriterier Vemurafenib og peptidvaccine

1. Histologisk bekræftet stadium III (ikke-operabel) eller stadium IV melanom med BRAF V600 dokumenteret mutation
2. Patienter skal være fuldt restituerede fra enhver tidligere systemisk eller topisk behandling for metastatisk malignt melanom

3. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion:

   • Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9 / l
   • Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/l
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse
   • ASAT eller ALAT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse (≤ 5 gange øvre normalgrænse, hvis det vurderes, at en stigning skyldes levermetastaser)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse (≤ 5 gange øvre normalgrænse, hvis det vurderes, at en stigning skyldes levermetastaser)

Inklusionskriterier Ipilimumab og peptidvaccine

1. Histologisk verificeret stadium III (ikke-operabel) eller stadium IV malignt melanom
2. Patienter, der tidligere er behandlet med anti-CTLA-4-behandling, kan inkluderes, medmindre denne behandling stoppes på grund af manglende effekt eller bivirkninger
3. Der skal være mindst 21 dage siden sidste systemiske behandling af malignt melanom, og patienten skal være fri for bivirkninger fra denne behandling. Efter palliativ strålebehandling andre steder end i hjernen kan behandling med Ipilimumab og peptidvaccine påbegyndes, uden 21 dages pause. Når strålebehandling anvendes til hjernemetastaser, kan behandlingen dog kun påbegyndes, når patienten ikke er afhængig af prednisolon.

4. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion:

   • Leukocytter ≥ 2 x 10^9/l
   • Neutrofiler ≥ 1 x 10^9/l
   • Blodpladeantal ≥ 75 x 10^9 / l
   • Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/l (evt. efter transfusion)
   • Serumkreatinin ≤ 2 gange øvre normalgrænse
   • ASAT eller ALAT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse (≤ 5 gange øvre normalgrænse, hvis det vurderes, at en stigning skyldes levermetastaser)
   • Serumbilirubin ≤ 2 gange øvre normalgrænse (undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som tillod bilirubin op til 3,0 mg/dL)

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier - alle patienter

  1. Samtidig immunsuppressiv behandling inklusive prednisolon og methotrexat
  2. Kendt infektion med HIV, hepatitis B og C-virus, selvom infektionen forbliver stabil med medicinsk behandling
  3. Anden malignitet inden for de seneste tre år, bortset fra pladecelle- og basalcellehudkarcinom
  4. Alvorlig somatisk sygdom, svær astma, svær KOL, dårligt kontrolleret kardiovaskulær sygdom eller diabetes
  5. Patienter må ikke have gennemgået større tarmoperationer inden for de sidste 28 dage.
  6. Alvorlige allergier eller tidligere anafylaktiske reaktioner
  7. Gravide eller ammende kvinder
  8. Psykiatrisk sygdom, der af investigator opfattes til at påvirke patientens compliance
  9. Kendt overfølsomhed over for ingredienser i hjælpestofferne Montanide eller Aldara creme

Eksklusionskriterier Vemurafenib og peptidvaccine

1. Mindst én af følgende inden for de seneste seks måneder: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær hændelse eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, dårligt kontrolleret hypertension,
2. Medfødt langt QT-syndrom, tidligere eller nuværende signifikant ventrikulær eller atriel dysrytmi ≥ 2. grad (NCI CTCAE version 4.0)
3. Korrigeret QT-interval ≥ 450 msek ved baseline
4. Ukontrolleret medicinsk sygdom såsom infektion, der kræver intravenøs antibiotika
5. Anden alvorlig akut, kronisk eller psykiatrisk tilstand eller unormal laboratorieværdi, som kan øge risikoen forbundet med behandling med Vemurafenib

Eksklusionskriterier Ipilimumab og peptidvaccine

1. Autoimmune sygdomme: Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa, systemisk autoimmun sygdom, f.eks. rheumatoid arthritis, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis, herunder Wegener granulomatosis. Patienter med motorisk neuropati, der menes at være af autoimmun oprindelse, såsom Guillain-Barre og Myasthenia gravis, kan ikke inkluderes i undersøgelsen.
2. Behandling med en hvilken som helst vaccine for at forhindre infektion inden for 28 før påbegyndelse af behandling med peptidvaccinen og Ipilimumab
3. Systemisk behandling med prednisolon.
4. Livstruende sygdomme, der kræver behandling med immunsuppressive midler