Vaccination med peptider i kombination med antingen Ipilimumab eller Vemurafenib för behandling av malignt melanom i stadium III eller IV

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier - alla patienter

  1. Ålder ≥ 18
  2. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1
  3. ECOG-prestandastatus ≤ 2
  4. Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser tillåtna (behandling med systemiska glukokortikoider är inte förenlig med deltagande)
  5. Kvinnor i fertil ålder måste ha negativ s-hCG innan behandlingen påbörjas och använda effektiva preventivmedel under behandlingen och upp till 26 veckor efter den sista behandlingen. Säkra preventivmedel inkluderar: P-piller, intrauterina anordningar, depåinjektion av progesteron, subdermal implantation (t.ex. Implanon), hormonell vaginalring och depotplåster.

Alla patienter måste uppfylla alla inklusionskriterier i den behandlingsgrupp de tillhör.

Inklusionskriterier Vemurafenib och peptidvaccin

1. Histologiskt bekräftat stadium III (icke-operabelt) eller stadium IV melanom med BRAF V600 dokumenterad mutation
2. Patienterna ska vara helt återställda från tidigare systemisk eller lokal behandling för metastaserande malignt melanom

3. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion:

   • Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9 / l
   • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns
   • ASAT eller ALAT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns (≤ 5 gånger övre normalgräns om man anser att en ökning på grund av levermetastaser)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 gånger övre normalgräns (≤ 5 gånger övre normalgräns om det anses vara en ökning på grund av levermetastaser)

Inklusionskriterier Ipilimumab och peptidvaccin

1. Histologiskt verifierat stadium III (icke-opererbart) eller stadium IV malignt melanom
2. Patienter som tidigare behandlats med anti-CTLA-4-behandling kan inkluderas, såvida inte denna behandling avbryts på grund av bristande effekt eller biverkningar
3. Det måste vara minst 21 dagar sedan den senaste systemiska behandlingen av malignt melanom och patienten måste vara fri från biverkningar från denna behandling. Efter palliativ strålbehandling på annat håll än i hjärnan kan behandling med Ipilimumab och peptidvaccin inledas, utan 21 dagars uppehåll. När strålbehandling används för hjärnmetastaser kan behandling dock bara inledas när patienten inte är beroende av prednisolon.

4. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion:

   • Leukocyter ≥ 2 x 10^9 / l
   • Neutrofiler ≥ 1 x 10^9/l
   • Trombocytantal ≥ 75 x 10^9 / l
   • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l (eventuellt efter transfusion)
   • Serumkreatinin ≤ 2 gånger övre normalgräns
   • ASAT eller ALAT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns (≤ 5 gånger övre normalgräns om man anser att en ökning på grund av levermetastaser)
   • Serumbilirubin ≤ 2 gånger övre normalgräns (förutom för patienter med Gilberts syndrom, som tillät bilirubin upp till 3,0 mg/dL)

Exklusions kriterier:

• Uteslutningskriterier - alla patienter

  1. Samtidig immunsuppressiv behandling inklusive prednisolon och metotrexat
  2. Känd infektion med HIV, hepatit B och C-virus, även om infektionen förblir stabil med medicinsk behandling
  3. Annan malignitet under de senaste tre åren, annan än skivepitelcancer och basalcellshudkarcinom
  4. Allvarlig somatisk sjukdom, svår astma, svår KOL, dåligt kontrollerad hjärt-kärlsjukdom eller diabetes
  5. Patienter får inte ha genomgått större tarmoperationer inom de senaste 28 dagarna.
  6. Allvarliga allergier eller tidigare anafylaktoida reaktioner
  7. Gravida eller ammande kvinnor
  8. Psykiatrisk sjukdom som av utredaren uppfattas sannolikt påverka patientens följsamhet
  9. Känd överkänslighet mot ingredienser i tillsatsämnena Montanide eller Aldara kräm

Uteslutningskriterier Vemurafenib och peptidvaccin

1. Minst ett av följande under de senaste sex månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär händelse eller övergående ischemisk attack, lungemboli, dåligt kontrollerad hypertoni,
2. Medfödd långt QT-syndrom, tidigare eller aktuell signifikant ventrikulär eller förmaksdysrytmi ≥ 2:a graden (NCI CTCAE version 4.0)
3. Korrigerat QT-intervall ≥ 450 msek vid baslinjen
4. Okontrollerad medicinsk sjukdom som infektion som kräver intravenös antibiotika
5. Andra allvarliga akuta, kroniska eller psykiatriska tillstånd eller onormalt laboratorievärde som kan öka risken förknippad med Vemurafenib-behandling

Uteslutningskriterier Ipilimumab och peptidvaccin

1. Autoimmuna sjukdomar: Historik med inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit, systemisk autoimmun sjukdom, t.ex. reumatoid artrit, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit, inklusive Wegener granulomatosis. Patienter med motorisk neuropati som tros vara av autoimmunt ursprung såsom Guillain-Barre och Myasthenia gravis kan inte inkluderas i studien.
2. Behandling med valfritt vaccin för att förhindra infektion inom 28 innan behandling med peptidvaccinet och Ipilimumab påbörjas
3. Systemisk behandling med prednisolon.
4. Livshotande sjukdomar som kräver behandling med immunsuppressiva medel