Vaccinazione con peptidi in combinazione con Ipilimumab o Vemurafenib per il trattamento del melanoma maligno di stadio III o IV non resecabile

Criterio di inclusione:

• Criteri di inclusione - tutti i pazienti

  1. Età ≥ 18 anni
  2. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
  3. Performance status ECOG ≤ 2
  4. Pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche consentiti (il trattamento con glucocorticoidi sistemici non è compatibile con la partecipazione)
  5. Le donne in età fertile devono avere s-hCG negativo prima dell'inizio del trattamento e utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a 26 settimane dopo l'ultimo trattamento. La contraccezione sicura include: pillola anticoncezionale, dispositivi intrauterini, iniezione depot di progesterone, impianto sottocutaneo (ad es. Implanon), anello vaginale ormonale e cerotto transdermico.

Tutti i pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione nel gruppo di trattamento a cui appartengono.

Criteri di inclusione Vemurafenib e vaccino peptidico

1. Melanoma di stadio III (non operabile) o stadio IV confermato istologicamente con mutazione documentata BRAF V600
2. I pazienti devono essere completamente guariti da qualsiasi precedente trattamento sistemico o topico per il melanoma maligno metastatico

3. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica:

   • Neutrofili ≥ 1,5 x 10^9 / l
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9 / l
   • Emoglobina ≥ 5,6 mmol / l
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite normale superiore
   • AST o ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore normale (≤ 5 volte il limite superiore normale se si considera un aumento dovuto a metastasi epatiche)
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite normale superiore
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore normale (≤ 5 volte il limite superiore normale se si considera un aumento dovuto a metastasi epatiche)

Criteri di inclusione Ipilimumab e vaccino peptidico

1. Melanoma maligno di stadio III (non operabile) o stadio IV verificato istologicamente
2. Possono essere inclusi pazienti precedentemente trattati con terapia anti-CTLA-4, a meno che questo trattamento non venga interrotto per mancanza di efficacia o effetti collaterali
3. Devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultimo trattamento sistemico del melanoma maligno e il paziente deve essere privo di effetti collaterali derivanti da questo trattamento. Dopo la radioterapia palliativa altrove che nel cervello, può essere iniziato il trattamento con ipilimumab e vaccino peptidico, senza una pausa di 21 giorni. Quando la radioterapia viene utilizzata per le metastasi cerebrali, il trattamento, tuttavia, può essere iniziato solo quando il paziente non è dipendente dal prednisolone.

4. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica:

   • Leucociti ≥ 2 x 10^9 / l
   • Neutrofili ≥ 1 x 10^9 / l
   • Conta piastrinica ≥ 75 x 10^9 / l
   • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/l (possibilmente dopo trasfusione)
   • Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore della norma
   • AST o ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore normale (≤ 5 volte il limite superiore normale se si considera un aumento dovuto a metastasi epatiche)
   • Bilirubina sierica ≤ 2 volte il limite normale superiore (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che consentiva una bilirubina fino a 3,0 mg/dL)

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione - tutti i pazienti

  1. Terapia immunosoppressiva concomitante comprendente prednisolone e metotrexato
  2. Infezione nota da HIV, virus dell'epatite B e C, anche se l'infezione rimane stabile con il trattamento medico
  3. Altri tumori maligni negli ultimi tre anni, diversi dal carcinoma cutaneo a cellule squamose e a cellule basali
  4. Malattia somatica grave, asma grave, BPCO grave, malattie cardiovascolari scarsamente controllate o diabete
  5. I pazienti non devono essere stati sottoposti a chirurgia intestinale maggiore negli ultimi 28 giorni.
  6. Gravi allergie o precedenti reazioni anafilattoidi
  7. Donne in gravidanza o in allattamento
  8. Malattia psichiatrica che è percepita dallo sperimentatore come probabile influenza della compliance del paziente
  9. Ipersensibilità nota agli ingredienti delle sostanze adiuvanti Montanide o crema Aldara

Criteri di esclusione Vemurafenib e vaccino peptidico

1. Almeno uno dei seguenti negli ultimi sei mesi: infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, ipertensione scarsamente controllata,
2. Sindrome congenita del QT lungo, aritmia ventricolare o atriale significativa precedente o attuale ≥ 2° grado (NCI CTCAE versione 4.0)
3. Intervallo QT corretto ≥ 450 msec al basale
4. Malattie mediche incontrollate come infezioni che richiedono antibiotici per via endovenosa
5. Altre gravi condizioni acute, croniche o psichiatriche o valori di laboratorio anormali, che possono aumentare il rischio associato al trattamento con Vemurafenib

Criteri di esclusione Ipilimumab e vaccino peptidico

1. Malattie autoimmuni: storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, malattia autoimmune sistemica ad es. artrite reumatoide, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune, compresa la granulomatosi di Wegener. I pazienti con neuropatia motoria ritenuta di origine autoimmune come Guillain-Barré e Miastenia grave non possono essere inclusi nello studio.
2. Trattamento con qualsiasi vaccino per prevenire l'infezione entro 28 anni prima dell'inizio del trattamento con il vaccino peptidico e Ipilimumab
3. Trattamento sistemico con prednisolone.
4. Malattie potenzialmente letali che richiedono un trattamento con agenti immunosoppressori