Вакцинация пептидами в комбинации с ипилимумабом или вемурафенибом для лечения нерезектабельной злокачественной меланомы стадии III или IV

Критерии включения:

• Критерии включения - все пациенты

  1. Возраст ≥ 18 лет
  2. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1
  3. Статус производительности ECOG ≤ 2
  4. Допускаются пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг (лечение системными глюкокортикоидами несовместимо с участием)
  5. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный уровень ХГЧ до начала лечения и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 26 недель после последнего лечения. К безопасным средствам контрацепции относятся: противозачаточные таблетки, внутриматочные средства, депо-инъекция прогестерона, подкожная имплантация (например, Импланон), гормональное вагинальное кольцо и трансдермальный пластырь.

Все пациенты должны соответствовать всем критериям включения в группу лечения, к которой они принадлежат.

Критерии включения Вемурафениб и пептидная вакцина

1. Гистологически подтвержденная меланома III стадии (неоперабельная) или IV стадии с документированной мутацией BRAF V600
2. Пациенты должны полностью восстановиться после любого предшествующего системного или местного лечения метастатической злокачественной меланомы.

3. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция:

   • Нейтрофилы ≥ 1,5 х 10^9/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 х 10^9/л
   • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы
   • АСТ или АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (≤ 5 раз выше верхней границы нормы, если считается, что повышение связано с метастазами в печень)
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (≤ 5 раз выше верхней границы нормы, если считается, что повышение связано с метастазами в печень)

Критерии включения Ипилимумаб и пептидная вакцина

1. Гистологически подтвержденная стадия III (неоперабельная) или стадия IV злокачественной меланомы
2. Пациенты, ранее получавшие терапию анти-CTLA-4, могут быть включены, если это лечение не прекращено из-за отсутствия эффективности или побочных эффектов.
3. С момента последнего системного лечения злокачественной меланомы должен пройти не менее 21 дня, и у пациента не должно быть побочных эффектов от этого лечения. После паллиативной лучевой терапии в другом месте, кроме головного мозга, можно начинать лечение ипилимумабом и пептидной вакциной без 21-дневного перерыва. Однако при лучевой терапии при метастазах в головной мозг лечение можно начинать только тогда, когда пациент не зависит от преднизолона.

4. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция:

   • Лейкоциты ≥ 2 х 10^9/л
   • Нейтрофилы ≥ 1 х 10^9/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 10^9/л
   • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л (возможно после трансфузии)
   • Креатинин сыворотки ≤ 2 раза выше верхней границы нормы
   • АСТ или АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (≤ 5 раз выше верхней границы нормы, если считается, что повышение связано с метастазами в печень)
   • Билирубин сыворотки ≤ 2 раз выше верхней границы нормы (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых допускается билирубин до 3,0 мг/дл)

Критерий исключения:

• Критерии исключения - все пациенты

  1. Сопутствующая иммуносупрессивная терапия, включая преднизолон и метотрексат.
  2. Известная инфекция ВИЧ, вирусами гепатита В и С, даже если инфекция остается стабильной при медикаментозном лечении.
  3. Другие злокачественные новообразования в течение последних трех лет, кроме плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи.
  4. Серьезное соматическое заболевание, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, плохо контролируемое сердечно-сосудистое заболевание или диабет
  5. Пациенты не должны подвергаться обширным операциям на кишечнике в течение последних 28 дней.
  6. Тяжелая аллергия или предшествующие анафилактоидные реакции
  7. Беременные или кормящие женщины
  8. Психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может повлиять на соблюдение пациентом режима лечения.
  9. Известная гиперчувствительность к ингредиентам вспомогательных веществ крема Montanide или Aldara.

Критерии исключения Вемурафениб и пептидная вакцина

1. По крайней мере одно из следующего в течение последних шести месяцев: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, тромбоэмболия легочной артерии, плохо контролируемая артериальная гипертензия,
2. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, предшествующая или текущая значительная желудочковая или предсердная аритмия ≥ 2-й степени (NCI CTCAE, версия 4.0)
3. Скорректированный интервал QT ≥ 450 мс на исходном уровне
4. Неконтролируемое заболевание, такое как инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков.
5. Другие тяжелые острые, хронические или психические состояния или аномальные лабораторные показатели, которые могут увеличить риск, связанный с лечением вемурафенибом.

Критерии исключения Ипилимумаб и пептидная вакцина

1. Аутоиммунные заболевания: воспалительные заболевания кишечника в анамнезе, включая болезнь Крона и язвенный колит, системные аутоиммунные заболевания, например. ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит, в том числе гранулематоз Вегенера. В исследование не могут быть включены пациенты с моторной нейропатией, предположительно аутоиммунного происхождения, такой как болезнь Гийена-Барре и тяжелая миастения.
2. Лечение любой вакциной для предотвращения инфекции в течение 28 лет до начала лечения пептидной вакциной и ипилимумабом
3. Системное лечение преднизолоном.
4. Угрожающие жизни заболевания, требующие лечения иммунодепрессантами