Szczepienie peptydami w skojarzeniu z ipilimumabem lub wemurafenibem w leczeniu nieoperacyjnego czerniaka złośliwego w stadium III lub IV

Kryteria przyjęcia:

• Kryteria włączenia – wszyscy pacjenci

  1. Wiek ≥ 18 lat
  2. Mierzalna choroba według RECIST 1.1
  3. Stan sprawności ECOG ≤ 2
  4. Dopuszczeni pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (leczenie ogólnoustrojowymi glikokortykosteroidami nie jest zgodne z uczestnictwem)
  5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik badania s-hCG przed rozpoczęciem leczenia i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 26 tygodni po ostatnim leczeniu. Do bezpiecznej antykoncepcji należą: pigułki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, wstrzykiwanie progesteronu typu depot, implantacja podskórna (np. Implanon), hormonalny krążek dopochwowy i plaster transdermalny.

Wszyscy pacjenci muszą spełniać wszystkie kryteria włączenia do grupy leczenia, do której należą.

Kryteria włączenia Wemurafenib i szczepionka peptydowa

1. Potwierdzony histologicznie czerniak stopnia III (nieoperacyjny) lub stopnia IV z udokumentowaną mutacją BRAF V600
2. Pacjenci powinni być w pełni wyleczeni z jakiegokolwiek wcześniejszego ogólnoustrojowego lub miejscowego leczenia czerniaka złośliwego z przerzutami

3. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby:

   • Neutrofile ≥ 1,5 x 10^9 / l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy
   • AspAT lub ALT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (≤ 5-krotność górnej granicy normy, jeśli uważa się, że wzrost spowodowany przerzutami do wątroby)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (≤ 5-krotność górnej granicy normy, jeśli uważa się, że wzrost spowodowany przerzutami do wątroby)

Kryteria włączenia Ipilimumab i szczepionka peptydowa

1. Potwierdzony histologicznie czerniak złośliwy III stopnia (nieoperacyjny) lub IV stopnia
2. Pacjenci wcześniej leczeni terapią anty-CTLA-4 mogą zostać włączeni, chyba że to leczenie zostanie przerwane z powodu braku skuteczności lub działań niepożądanych
3. Od ostatniego systemowego leczenia czerniaka złośliwego musi upłynąć co najmniej 21 dni, a pacjent musi być wolny od działań niepożądanych tego leczenia. Po radioterapii paliatywnej w innym miejscu niż mózg można rozpocząć leczenie ipilimumabem i szczepionką peptydową bez 21-dniowej przerwy. Gdy radioterapia jest stosowana w przypadku przerzutów do mózgu, leczenie można rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent nie jest uzależniony od prednizolonu.

4. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby:

   • Leukocyty ≥ 2 x 10^9/l
   • Neutrofile ≥ 1 x 10^9 / l
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10^9/l
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l (prawdopodobnie po transfuzji)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2-krotność górnej granicy normy
   • AspAT lub ALT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (≤ 5-krotność górnej granicy normy, jeśli uważa się, że wzrost spowodowany przerzutami do wątroby)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 2-krotność górnej granicy normy (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny do 3,0 mg/dL)

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia – wszyscy pacjenci

  1. Jednoczesne leczenie immunosupresyjne, w tym prednizolonem i metotreksatem
  2. Znana infekcja wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B i C, nawet jeśli infekcja pozostaje stabilna po leczeniu
  3. Inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich trzech lat, inny niż rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry
  4. Poważna choroba somatyczna, ciężka astma, ciężka POChP, źle kontrolowana choroba układu krążenia lub cukrzyca
  5. Pacjenci nie mogą przechodzić poważnych operacji jelitowych w ciągu ostatnich 28 dni.
  6. Ciężkie alergie lub wcześniejsze reakcje anafilaktoidalne
  7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  8. Choroba psychiczna postrzegana przez badacza jako prawdopodobnie wpływająca na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta
  9. Znana nadwrażliwość na składniki substancji wspomagających krem ​​Montanide lub Aldara

Kryteria wykluczenia Wemurafenib i szczepionka peptydowa

1. Co najmniej jedno z poniższych w ciągu ostatnich sześciu miesięcy: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze,
2. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, przebyta lub obecna istotna arytmia komorowa lub przedsionkowa ≥ 2. stopnia (NCI CTCAE wersja 4.0)
3. Skorygowany odstęp QT ≥ 450 ms na początku badania
4. Niekontrolowana choroba medyczna, taka jak infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków
5. Inne ciężkie, ostre, przewlekłe lub psychiatryczne stany lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z leczeniem wemurafenibem

Kryteria wyłączenia Ipilimumab i szczepionka peptydowa

1. Choroby autoimmunologiczne: historia chorób zapalnych jelit, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, układowa choroba autoimmunologiczna, np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina skóry, toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, w tym ziarniniakowatość Wegenera. Pacjenci z neuropatią ruchową uważaną za podłoże autoimmunologiczne, taką jak Guillain-Barre i Myasthenia gravis, nie mogą być włączeni do badania.
2. Leczenie dowolną szczepionką zapobiegającą zakażeniu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia szczepionką peptydową i ipilimumabem
3. Leczenie ogólnoustrojowe prednizolonem.
4. Choroby zagrażające życiu wymagające leczenia lekami immunosupresyjnymi