JAK-hæmmer før donorstamcelletransplantation til behandling af patienter med primær eller sekundær myelofibrose

Inklusionskriterier:

DEL 1:

• DEL 1: Sygdomskriterier

  • Diagnose af primær MF (PMF) som defineret af Verdenssundhedsorganisationens klassifikationssystem fra 2008 eller diagnose af sekundær MF som defineret af International Working Group (IWG) for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment kriterier
  • Patienter, der opfylder kriterierne for mellem-1, mellem-2 eller højrisikosygdom ved Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) eller DIPSS-plus scoringssystem
• DEL 1: Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• DEL 1: Patienten skal være en potentiel hæmatopoietisk stamcelletransplantationskandidat

DEL 2:

• DEL 2: Opfyldelse af kriterier for 1. fase som ovenfor, på tidspunktet for initiering af JAK-hæmmer, herunder evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke; patienter, der ankommer til vores institution for transplantation og ikke er tilmeldt del 1, kan stadig blive tilmeldt del 2, hvis del 1-kriterierne er opfyldt; disse patienter vil have del 1-endepunkter transskriberet fra lægejournaler
• DEL 2: Modtog ruxolitinib i mindst 8 uger umiddelbart før konditionering og kunne fortsætte indtil dag -4 før transplantation

• DEL 2: Præstationsstatusscore

  • Karnofsky >= 70
• DEL 2: Beregnet kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller 24 timers urin-kreatininclearance skal være > 60 ml/min.
• DEL 2: Total serumbilirubin skal være < 3 mg/dL, medmindre stigningen menes at skyldes Gilberts sygdom eller hæmolyse
• DEL 2: Transaminaser skal være < 3 x den øvre normalgrænse
• DEL 2: Patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom vil blive evalueret for årsagen til leversygdom, dens kliniske sværhedsgrad med hensyn til leverfunktion og graden af ​​portal hypertension; patienter med fulminant leversvigt, skrumpelever med tegn på portal hypertension eller brodannende fibrose, alkoholisk hepatitis, hepatisk encefalopati eller korrigerbar hepatisk syntetisk dysfunktion påvist ved forlængelse af protrombintiden, ascites relateret til portal hypertension, bakteriel eller svampeobstruktion, galdevejr viral hepatitis med total serumbilirubin > 3 mg/dL og symptomatisk galdesygdom vil blive udelukket

• DEL 2: Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) korrigeret > 60 % normal

  • Er muligvis ikke på supplerende ilt
• DEL 2: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 40 % ELLER
• DEL 2: Afkortningsfraktion > 26 %
• DEL 2: Komorbiditetsindeks < 5 på tidspunktet for præ-transplantationsevaluering

DONOR:

• DONOR: Human leukocytantigen (HLA)-matchet eller 1 antigen-mismatchet søskendedonor
• DONOR: 10 af 10 HLA-matchede eller 1 allel mismatchet (9 af 10) ikke-relateret donor
• DONOR: Perifert blod foretrækkes frem for knoglemarv til modtagere af ikke-navlestrengsblod
• DONOR: Navlestrengsblodenheder vil blive udvalgt i henhold til følgende kriterier for udvælgelse af navlestrengsblodtransplantat; en eller 2 navlestrengsblod (CB) enheder kan bruges til at opnå den nødvendige celledosis
• DONOR: CB-transplantatet(erne) skal matches ved 4-6 HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1) loci med modtageren og kan derfor inkludere 0-2 mismatches ved A- eller B- eller DRB1-loci; enhedsudvælgelse vil være baseret på kryopræserveret nukleeret celledosis og mellemopløsning A, B antigen og DRB1 alleltypebestemmelse til bestemmelse af HLA-match; mens HLA-C antigen/allel niveau typning ikke tages i betragtning i matchningskriterierne, hvis de er tilgængelige, kan den bruges til at optimere enhedsvalg

• DONOR: Udvælgelse af to CB-enheder tillades at give tilstrækkelig celledosis (se nedenfor for algoritme til bestemmelse af enkelt- versus dobbeltenhedstransplantation); når der er valgt flere enheder, gælder følgende regler:

  • CB-enheden med den mindste HLA-forskel (med patienten) vil blive valgt først (dvs. valgprioritet er 6/6 match > 5/6 match > 4/6 match); yderligere CB-enheder kan derefter vælges for at opnå den nødvendige celledosis, som skitseret nedenfor; hvis der kræves en anden enhed, vil denne enhed være den enhed, der bedst matcher patienten og opfylder minimumsstørrelseskriterierne beskrevet nedenfor på mindst 1,5 x 10^7 totale nukleerede celler (TNC)/kg (dvs. en mindre, tættere matchet enhed vil blive valgt over en større, mindre godt matchet enhed, så længe minimumskriterierne er opfyldt)

  • Hvis der bruges to CB-enheder:

    • Den samlede celledosis af de kombinerede enheder skal være mindst 3,0 x 10^7 TNC pr. kilogram modtagervægt
    • Hver CB-enhed SKAL indeholde mindst 1,5 x 10^7 TNC pr. kilogram modtagervægt

  • Algoritme til bestemmelse af enkelt versus dobbelt enheds navlestrengsblodtransplantation:

    • Match grad 6/6: TNC dosis >= 2,5 x 10^7/kg
    • Match grad 5/6, 4/6: TNC dosis >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• DONOR: Generelle kommentarer:

  • Enhederne vælges først baseret på TNC-dosis og HLA-tilpasning
  • Cluster of differentiation (CD)34+ celledosis vil ikke blive brugt til enhedsvalg, medmindre 2 enheder af samme HLA-match-grad er tilgængelige; i dette tilfælde skal enheden med den større CD34+ celledosis (hvis data er tilgængelige) vælges
  • En CB-enhed, der er 5/6 mismatchet, men homozygot på stedet for mismatch, bør vælges frem for en 5/6 enhed med tovejs mismatch, selvom sidstnævnte enhed er større (har flere celler); dette gælder også for 4/6 enheder; dette gælder kun for at vælge enheder inden for en given matchkarakter

  • Andre faktorer, der skal tages i betragtning:

    • Inden for samme HLA kampkarakter foretrækkes matchning hos DR
    • Navlestrengsblodbanker beliggende i USA foretrækkes
  • Op til 5 % af navlestrengsblodproduktet/-erne, når de er klar til infusion, kan tilbageholdes til forskningsformål, så længe tærsklerne for infunderet TNC-dosis er opfyldt; disse produkter vil blive brugt til at udføre undersøgelser, der involverer kinetikken af ​​engraftment og immunbiologi af dobbeltstrengstransplantation

Ekskluderingskriterier:

DEL 1:

• DEL 1: Bevis på human immundefektvirus (HIV) infektion eller kendt HIV-positiv serologi
• DEL 1: Ukontrollerede virus-, bakterie- eller svampeinfektioner på tidspunktet for studietilmelding
• DEL 1: Historie om tidligere allogen transplantation
• DEL 1: Gravid eller ammende (kun hvis patienter ikke er startet på ruxolitinib [Rux] af deres primære onkolog før indskrivning)

DEL 2:

• DEL 2: Ukontrolleret viral eller bakteriel infektion på tidspunktet for studietilmelding
• DEL 2: Aktiv eller nylig (forudgående 6 måneder) invasiv svampeinfektion uden infektionssygdom (ID) konsultation og godkendelse
• DEL 2: Anamnese med HIV-infektion
• DEL 2: Gravid eller ammende
• DEL 2: Patienter uden en HLA-identisk eller 1-allel-mismatchet beslægtet donor eller ikke-beslægtet donor eller navlestrengsblodenheder, der opfylder transplantationskriterier