Inhibitor JAK před transplantací dárcovských kmenových buněk při léčbě pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou

Kritéria pro zařazení:

ČÁST 1:

• ČÁST 1: Kritéria onemocnění

  • Diagnóza primárního MF (PMF) podle klasifikačního systému Světové zdravotnické organizace z roku 2008 nebo diagnóza sekundárního MF podle definice Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro kritéria výzkumu a léčby myeloproliferativních novotvarů
  • Pacienti splňující kritéria pro středně-1, středně-2 nebo vysoce rizikové onemocnění podle dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému (DIPSS) nebo skórovacího systému DIPSS-plus
• ČÁST 1: Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• ČÁST 1: Pacient musí být potenciálním kandidátem na transplantaci hematopoetických kmenových buněk

ČÁST 2:

• ČÁST 2: Splnění kritérií pro 1. fázi, jak je uvedeno výše, v době zahájení podávání inhibitoru JAK, včetně schopnosti porozumět a ochoty podepsat písemný informovaný souhlas; pacienti přijíždějící do našeho zařízení k transplantaci a nezařazení do části 1 mohou být stále zařazeni do části 2, pokud splňují kritéria části 1; tito pacienti budou mít koncové body části 1 přepsané ze zdravotní dokumentace
• ČÁST 2: Dostával ruxolitinib po dobu nejméně 8 týdnů bezprostředně před kondicionováním a mohl pokračovat až do dne -4 před transplantací

• ČÁST 2: Skóre stavu výkonu

  • Karnofsky >= 70
• ČÁST 2: Vypočtená clearance kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo clearance kreatininu za 24 hodin v moči musí být > 60 ml/min
• ČÁST 2: Celkový sérový bilirubin musí být < 3 mg/dl, pokud se nepředpokládá, že by zvýšení bylo způsobeno Gilbertovou chorobou nebo hemolýzou
• ČÁST 2: Transaminázy musí být < 3 x horní hranice normálu
• ČÁST 2: U pacientů s klinickým nebo laboratorním průkazem onemocnění jater bude hodnocena příčina onemocnění jater, jeho klinická závažnost z hlediska funkce jater a stupeň portální hypertenze; pacienti s fulminantním jaterním selháním, cirhózou s prokázanou portální hypertenzí nebo přemosťující fibrózou, alkoholickou hepatitidou, jaterní encefalopatií nebo korigovatelnou jaterní syntetickou dysfunkcí prokázanou prodloužením protrombinového času, ascitem souvisejícím s portální hypertenzí, bakteriálním nebo plísňovým abscesem, biliární obstrukcí, chronickou bude vyloučena virová hepatitida s celkovým sérovým bilirubinem > 3 mg/dl a symptomatické žlučové onemocnění

• ČÁST 2: Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) korigovaná > 60 % normální

  • Nemusí být na doplňkovém kyslíku
• ČÁST 2: Ejekční frakce levé komory > 40 % NEBO
• ČÁST 2: Zkrácení frakce > 26 %
• ČÁST 2: Index komorbidity < 5 v době předtransplantačního hodnocení

DÁRCE:

• DÁRCE: Shodný lidský leukocytární antigen (HLA) nebo 1 sourozenecký dárce s neshodným antigenem
• DÁRCE: 10 z 10 HLA-shodných nebo 1 neshodná alela (9 z 10) nepříbuzný dárce
• DÁRCE: U příjemců jiné než pupečníkové krve je preferována periferní krev před kostní dření
• DÁRCE: Jednotky pupečníkové krve budou vybrány podle následujících kritérií pro výběr štěpu z pupečníkové krve; k dosažení požadované dávky buněk lze použít jednu nebo 2 jednotky pupečníkové krve (CB).
• DÁRCE: CB štěp(y) se musí shodovat ve 4-6 lokusech HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1) s příjemcem, a proto mohou obsahovat 0-2 neshody v lokusech A nebo B nebo DRB1; výběr jednotek bude založen na dávce kryokonzervovaných jaderných buněk a středním rozlišení A, B antigenu a typizace alely DRB1 pro stanovení HLA-match; zatímco typizace hladiny antigenu/alely HLA-C není v porovnávacích kritériích zohledněna, pokud je k dispozici, lze ji použít k optimalizaci výběru jednotek

• DÁRCE: Výběr dvou jednotek CB je povolen, aby poskytla dostatečnou dávku buněk (algoritmus pro stanovení transplantace jedné nebo dvou jednotek viz níže); při výběru více jednotek platí následující pravidla:

  • CB jednotka s nejmenší disparitou HLA (s pacientem) bude vybrána jako první (tj. priorita výběru je shoda 6/6 > shoda 5/6 > shoda 4/6); další jednotky CB pak mohou být vybrány pro dosažení požadované dávky buněk, jak je uvedeno níže; je-li vyžadována druhá jednotka, bude tato jednotka jednotkou, která nejvíce odpovídá HLA pacientovi a splňuje kritéria minimální velikosti uvedená níže, tj. alespoň 1,5 x 10^7 celkových jaderných buněk (TNC)/kg (tj. odpovídající jednotka bude vybrána přes větší, hůře sladěnou jednotku, pokud budou splněna minimální kritéria)

  • Pokud jsou použity dvě jednotky CB:

    • Celková buněčná dávka kombinovaných jednotek musí být alespoň 3,0 x 10^7 TNC na kilogram hmotnosti příjemce
    • Každá jednotka CB MUSÍ obsahovat alespoň 1,5 x 10^7 TNC na kilogram hmotnosti příjemce

  • Algoritmus pro určování transplantace jedné nebo dvou jednotek pupečníkové krve:

    • Shoda 6/6: dávka TNC >= 2,5 x 10^7/kg
    • Stupeň zápasu 5/6, 4/6: dávka TNC >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• DÁRCE: Obecné poznámky:

  • Nejprve budou vybrány jednotky na základě shody dávky TNC a HLA
  • Dávka shluků diferenciace (CD)34+ buněk nebude použita pro výběr jednotek, pokud nejsou k dispozici 2 jednotky stejného stupně HLA; v tomto případě by měla být vybrána jednotka s větší dávkou buněk CD34+ (pokud jsou údaje k dispozici).
  • Jednotka CB, která je z 5/6 neshodná, ale homozygotní v lokusu neshody, by měla být vybrána před jednotkou 5/6 s obousměrnou neshodou, i když druhá jednotka je větší (má více buněk); to platí i pro 4/6 jednotek; to platí pouze pro výběr jednotek v rámci daného stupně zápasu

  • Další faktory, které je třeba vzít v úvahu:

    • V rámci stejného stupně shody HLA má přednost shoda na DR
    • Preferovány jsou banky pupečníkové krve umístěné ve Spojených státech
  • Až 5 % produktu (produktů z pupečníkové krve), pokud je připraveno k infuzi, může být zadrženo pro výzkumné účely, pokud jsou splněny prahové hodnoty pro dávku TNC v infuzi; tyto produkty budou použity k provádění studií zahrnujících kinetiku přihojení a imunobiologii transplantace dvojitého pupečníku

Kritéria vyloučení:

ČÁST 1:

• ČÁST 1: Důkaz infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známé HIV pozitivní sérologie
• ČÁST 1: Nekontrolované virové, bakteriální nebo plísňové infekce v době zápisu do studie
• ČÁST 1: Historie předchozí alogenní transplantace
• ČÁST 1: Těhotné nebo kojící (pouze pokud pacientky nezahájil léčbu ruxolitinibem [Rux] jejich primárním onkologem před zařazením)

ČÁST 2:

• ČÁST 2: Nekontrolovaná virová nebo bakteriální infekce v době zápisu do studie
• ČÁST 2: Aktivní nebo nedávná (před 6 měsíci) invazivní plísňová infekce bez infekčního onemocnění (ID) konzultace a schválení
• ČÁST 2: Historie infekce HIV
• ČÁST 2: Těhotné nebo kojící
• ČÁST 2: Pacienti bez HLA-identického nebo 1-neodpovídajícího příbuzného dárce nebo nepříbuzného dárce nebo jednotek pupečníkové krve, kteří splňují kritéria transplantace